183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 J = 18 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18 Hz), 3,90 (3H, s), 4,12 (1H, d, J = 13 Hz), 5,06 (1H. s), 5,68 (1H, d, J = 8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (2H. d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, s), 9,03 (1H, s). 2. példa 7fi- [D-f 7,8-Diacetoxi-kro ma n-3-karboxiamino )-2-( 4- hidroxi-fenil )-acetamido]-7a-metoxi-3-( l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav a) 7,8-Diacetoxi-kromon-3-karbonïl-klorid 9,5 g 7,8-diacetoxi-kromon-3-karbonsav, 2,6 ml tionil-klorid, 0,1 ml dimetil-formamid és 300 ml benzol elegyét visszafolyatás mellett másfél órán át forraljuk, majd az elegyhez további 2,6 ml tionil-kloridot és 0,1 ml dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet további egy' órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot m-hexánnal dörzsöljük. Az így kapott szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük. így 9,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780. 1770,1670,1620 b) 7fi-[D-2-( 7,8-Diacetoxi-kromon-3-karboxamido)-2- ( 4-hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7<x-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)-tiometH-cef-3-em-4-karbomav 140 mg 7j3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-(l-metil-5 -tetrazolil)-tiometil-cef-3-em4- karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 417 jul N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk 0 °C-on, keverés közben. A kapott elegyhez az a) lépésben kapott sav-klorid 78,2 mg-ját adjuk, majd az elegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 100 ml etil-acetátot adunk, majd 20—20 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal (kétszer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A maradékot az oldószer ledesztillálása után feloldjuk 15 ml acetonban, az oldatot pedig egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot eldörzsöljük etil-éterrel. 98 mg nyersterméket kapunk, ezt etil-éter, aceton és metanol 9:0,5:0,5 arányú elegyével mossuk. 69 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 175—190 °C-on olvad. Kitermelés: 36%. Analíziseredmények a C33H29N7O13S2 összegképlet alapján: Számított: C = 49,81%; H = 3,67%; N= 12,32%; Talált: C = 49,24%; H = 3,89%; N = 10,29%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770— 1790,1715,1670,1615, NMR-spektrum (S, DMSO-d6): 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,40 (3H, s), 3,6 (2H. br), 3,89 (3H, s), 4,16 (1H, d, J = 13 Hz), 4,36 (1H, d, J = 13 Hz), 5,06 (1H, s), 5,67(lH,d,J = 8Hz),6,73 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9Hz), 8,99 (lH,s). 3. példa 7ß-[D-2-( 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxi-amido )-2-( 4- hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1 -metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav a) 6,7-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-klorid 888 mg 6,7-dihidroxi-kromon-3-karbonsavat és 25 ml tionil-kloridot visszafolyatás mellett egy órán át forralunk. Az el nem reagált tionil-kloridot ledesztilláljuk. A maradékhoz benzolt adunk, és az elegyet desztilláljuk. A maradékot eldörzsöljük diklór-metánnal. így 719 mg cím szerinti vegyületet kapunk. b) 7ß-[D-2-(6,7-Dihidroxi-kromon-3-karboxamidoj-2- (4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-( 1-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav 150 mg 7ß-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben, 0 °C hőmérsékleten 417 jul N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A kapott elegyhez ugyancsak 0 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 58 mg az a) lépésben kapott dihidroxi-kromo-3-karbonil-kloridot. Ezután ismét hozzáadunk 417 p\ N,0-bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot, és az elegyet 0°C-on három órán át keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, majd 30-30 ml 0,5 N vizes sósav-oldattal, desztillált vízzel (kétszer) és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A szerves réteget elkülönítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml acetonban, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, az oldószert pedig ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. Szűrés után 105 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely 160-185 °C-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 61%. Analíziseredmények a C2 9H2 5N70i 1S2 összegképlet alapján: Számított: C = 48,94%; H = 3,54%; N = 13,78%; Talált: C = 46,42%; H = 3,38%; N = 10,38%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1770— 1780,1710,1665, 1615, NMR-spektrum (5, DMSO— d6): 3,40 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,11 (1H, d, J = 13 Hz), 4,34 (1H, d, J = 13 Hz), 5,04 (1H, s), 5,64 (1H, d, J = 8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, s), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (1H, s), 8,85 (1H, s). 4. példa 7fi-[D-2-(7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2-(4- hidroxi-fenil)-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( l-metïl-5-tetrazolil)-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav a) 7,8-Dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloríd 6,6 g 7,8-dihidroxi-kromon-3-karbonsavat 25 ml tionil-kloriddal egy órán át visszafolyatás mellett forralunk. Az el nem reagált tionil-kloridot ledesztilláljuk, a maradékhoz benzolt adunk, majd a kapott elegyet újból desztilláljuk. A maradékhoz n-hexánt adva a desztillációs maradékot eldörzsöljük. Az így elkülönült szilárd anyagot kiszűrjük. 7,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. b) 7ß-[D-2-(7,8-Dihidroxi-kromon-3-karboxamido)-2- ( 4-hidroxi-fenilj-acetamido ]- 7a-metoxi-3-( 1-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-ern-4-karbonsav 150 ml 7(3-[D-2-amino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamidoj- 7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 7,5 ml etil-acetátban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 417 jul N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamídot adunk, majd a kapott elegyhez 0 °C-on, keverés közben hozzáadunk 58 mg az a) lépésben kapott 7,8-dihidroxi-kromon-3-karbonil-kloridot. A reakcióelegyhez ezután újabb 417 p\ N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 0 °C-on 3 órán át keveijük. A reakcióelegyhez 150 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
