183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 klorid 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az egészet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A reakcióelegy térfogatát 3 ml-re csökkentjük, majd a koncentrátumot 30 ml 0,5 N, jéggel hütött vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd egymás után dietil-éterrel, 2%-os, dietiléteres tetrahidrofurán oldattal majd ismét dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. 261 mg (82%) cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 82%. Olvadáspont: 220 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1760— 1780,1660—1680 és 1615, NMR-spektrum (ő, DMSO—d6): 1.30 (6H, t, J = 7 Hz), 2,00 (3H, s), 3,42 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7 Hz), 4,32 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (1H, d, J = 13 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,10 (1H, s), 5,70 (1H, d, J = 7 Hz), 6,74 (2H, d, J = = 7,5 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,04 (1H, s), 8,17 (1H, s), 9,05 (1H, s). 23. példa 7ß-[D-2-/6,7-Bisz(2,2,2-trikl0r-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido/-2-( 4-hidroxi-fenil j-acetamido ] - 7a-metoxi-3-( l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4- karbonsav (a) 6,7-Bisz( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi fkromon- 3-karbonil-klorid 57,3 mg 6,7-bisz 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi-kromon-3-karbonsavat feloldunk 10 ml benzolban. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,5 ml tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet három órán át viszszafolyatás közben keverjük, majd betöményítjük. A koncentrátumhoz 5 ml n-hexánt adunk, ami a kívánt termék kiválásához vezet. A kivált kristályokat kiszűrjük, nhexánnal mossuk és szárítjuk. 34,8 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 140-142 °C. (b) 7f3-[D-2-(6,7-Bisz(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxijkromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil j-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 62 mg 7|3-[D-2-Aniino-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]- 7a-metoxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz 0 °C-on, keverés közben 111 pl N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. Az elegyet további 10 percen át 0 °C-on keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk az (a) lépésben kapott sav-klorid 59,1 mg-nyi mennyiségének 1 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és a kapott elegyet két órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet betöményítjük 1 ml térfogatra, és 20 ml jéggel hűtött, 0,5 N vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A megszárított anyagot tetrahidrofurán 2%os dietil-éteres oldatával majd dietil-éterrel mossuk, és ismét szárítjuk. 100 mg (94%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 170—190 °C (bomlik). Kitermelés: 94%. Analíziseredmények a C35H27C16N7Oi 5S2 összegképlet alapján: Számított: C = 39,56%; H = 2,56%; H = 9,23%; Talált: C = 39,35%; H = 2,50%; H = 8,24%; Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1740— 1790,1710,1670, 1660, 1610, NMR-spektrum (5, DMSO-d6): 3,41 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,12 (1H, d, J = 14 Hz), 4,36 (1H, d. J = 14 Hz), 5,03 (1H, s), 5,07 (2H, s), 5,09 (2H, s ), 5,67 (IH, d, J = 7 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29 (2H. d, J = 8,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,28 (lH,s), 9,05 (lH,s). 24. példa 7fi-[D-2-( 6,7-Bisz( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido j-2-fenil-acetamido ]- 7'a-metoxi-3- acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav 22 mg 7ß-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-7a-metoxi-3- acetoxi-metil-cef-3-em4-karbonsav-trifluor-ecetsav-sót 1 ml tetrahidro-furánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 43 pl N,0-bisz(trimetil-sziliI)-acetamidot adunk 0 °C-on, keverés közben. A keverést 0 °C-on két percen át folytatjuk. Az elegyhez hozzáadjuk 23,7 mg 6,7-bisz (2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karbonil-klorid 0,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, és az egészet 0 °C-on két órán át keverjük. A reakcióelegyet 0,5 ml-re koncentráljuk és 10 ml 0,5 N, jéggel hűtött, vizes sósav-oldatba öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A csapadékot szárítás után 2%-os, dietil-éterrel készült tetrahidrofurán oldattal majd dietil-éterrel mossuk, végül szárítjuk. 7 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 160—240 °C (bomlik). Kitermelés: 18%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol): 1780, 1710-1740,1660,1610, NMR-spektrum (5, DMSO-d6): 2.00 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4.62 (1H, d, J = 13 Hz). 4,62 (1H, d, J = 13 Hz), 5,09 (5H, széles, s), 5.84 (1H, d, J = 7,5 Hz). 7.2-75 (5H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (lH,w), 9,06 (lH,s). A következő, 25—27. példákban megadott vegyületeket szintén a 20—24. példákban ismertetett eljárásokhoz hasonló eljárásokkal állítottuk elő. 25. példa 7ß-[D-2-( 6,7-bisz( 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido )-2-( 4-hidroxi-fenil face tamido]- 7a-metoxi-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 210-230 °C (bomlik). Kitermelés: 64%. Analíziseredmények a C3 5H2 7C16N30,7S összegképlet alapján: Számított: C = 41,77%; H = 2,70%; N = 4,18%; Talált: C = 41,72%; H = 2,70%; N = 4,36%. Infravörös abszorpciós spektrum (cm-1, Nujol). 1780, 1765,1660-1680,1615, NMR-spektrum (5, DMSO-d6 ): 2.00 (3H. s), 3,41 (3H, s), 4,62 (1H, d, J = 13 Hz). 4,90 (1H, d, J = 13 Hz), 5,1 (5H, széles, s), 5,70 (TH. d, J = 7 Hz), 8,16 (lH,s). 8,30 (lH,s), 9.07 (lH,s). 26. példa 7ß-[D-2-(6,7-Bisz-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi)-kromon-3-karboxamido)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamido\-7<xmetoxi-2-(l-metoxi-karbonil-metil-5-tetrazolilj-tiometilcef-3-em-4-karbonsav Olvadáspont: 155- 180 °C (bomlik). Kitermelés: 84%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
