183276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7Ó-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok ésezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 276 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására. Az (I) általános képletű R] jelentése (1—4 szénatomos alkanoil)-oxi-, karboxi-(1—4 szénatomos alkil)-tio-csoport, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal, karboxi-(l—4 szénatomom alkil)-csoporttal vagy N,N-3i(-l-4 szénatomos alkil)-amíno-l-4 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio- vagy oxadiazolil-tio-csoport; R2 jelentése hirdogénatom vagy hidroxilcsoport; R3, R4, Rs és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, (1—4 szénatomos alkanoil)oxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, halogénatomot, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-oxi-csoportot, adott esetben klóratommal helyettesített (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxicsoportot, vagy nitro-csoportot jelent. A találmány kiterjed e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak és az ezeket hatóanyagként tartalmazó, antibakteriális hatású gyógyszerkészítményeknek az előállítására is. Az (I) általános képletben az R3, R4, R5 és R6 jelentésében szereplő szubsztituensek közül a következőket emeljük ki: (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportok, így acetoxi-, propionil-oxi-csoport; 1—4 szénatomos alkoxicsoportok, így például metoxi-, etoxi-, propoxicsoport; 1—4 szénatomos alkilcsoportok, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-csoport; halogénatomok, például klór- vagy brómatom; fenil-(l —4 szénatomos alkilj-oxi-csoportok, például benzil-oxi-, fenetiloxi-csoport; és klóratommal helyettesített (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-csoportok, így 2,2,2-triklóretoxi-karbonil-oxi-csoport. Az R! jelentésében szereplő szubsztituensek közül megemlítjük a karboxi-(l—4 szénatomos alkil-tio-csoportokat, amilyen a karboxi-metil-tio-, karboxi-etil-tio-csoport, és az (1—4 szénatomos alkanoil)-oxi-csoportokat, amelyek közé például az acetoxi- és a propionil-oxi-csoport tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászadlag elfogadható sói közé tartoznak az alkálifém-sók, így a nátrium-, kálium-sók, valamint a kalcium-, ammonium-, trietil-amin-, diciklo-hexil-amin-, prokain-sók. Ezek a sók általában karbonsav-sók, de, ha az (I) általános képletben R5 hidroxilcsoportot jelent, e hidroxil-csoport is képezhet sókat. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek a következő eljárással állíthatók elő: Egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rí és R2 a korábban megadott jelentésű — vagy egy sóját vagy hidrátját egy (III) általános képletű vegyülettel — R3, R4, Rs és R6 a korábban megadott jelentésű — vagy ennek reaktív származékával reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk vagy egy kapott sóból a szabad savat felszabadítjuk. Ha a (III) általános képletű karbonsavat használjuk, a reakciót előnyösen egy kondenzálószer, például N,N’-diciklo-hexil-karbodiimid, N,N’-dietil-karbodiimid, N- ciklo-hexil-N’-morfolino-etil-karbodiimid, foszforsav-észterek, foszforsav-oxi-klorid, oxalil-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A (III) általános képletű karbonsavak reaktív származékai közé például a következő vegyületek tartorznak: sav-halogenidek, így sav-kloridok, sav-bromidok; szimmetrikus sav-anhidridek; klór-karbonsav-észterekből, trimetil-ecetsavból, difenil-ecetsavból és hasonló savakból levezethető vegyes anhidridek; például 2-merkapto-piridinből, ciano-metanolból, p-nitro-fenolból 2,4- dinitro-fenolból, pentaklór-fenolból levezethető aktív észterek; és az N-acil-szacharinokból vagy N-acil-ftálimidekből levezethető aktív sav-amidok. A reagáltatást inert oldószerben, —50 °C és 50 “C közötti hőmérsékleten, előnyösen —20 °C és 30 °C között, adott esetben egybázisos reagens vagy szililezőszer jelenlétében végezzük. Inert oldószerként például acetont, tetrahidro-furánt, dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot, dioxánt, diklórmetánt, kloroformot, benzolt, toluolt, etil-acetátot vagy ezek elegyeit használhatjuk. A bázisos reagensek közé tartoznak például az alkálifém-hidroxidok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid; alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát; aminok, így trietil-amin, piridin, dimetil-anilin, N-metil-morfolin. A szililezőszerek jellegzetes képviselői a következők: N,0-bisz(trimetil-sziliI)-acetamid, hexametil-diszilazán, trime til-szilil-ace t amid. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek a megfelelő kromon-aldehidek oxidálásával állíthatók elő, oxidálószerként például nátrium-klorit-szulfaminsavat, Jones reagenst (lásd „Reagents for Organic Synthesis”, 1. kötet, 142. oldal) használva. Ha a (III) általános képletű vegyületek helyettesítői között hidroxilcsoport is szerepel, a vegyületek a hidroxilcsoportnak megfelelő helyen egy aciloxicsoportot tartalmazó kromon-aldehid fent ismertetett eljárással végrehajtott oxidálásával, majd az oxidáció termékének hidrolízisével állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületek sav-halogenidjei úgy állíthatók elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatunk. A kromon-aldehid ismert módon, például a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítható elő: Tetrahedron, 30. kötet, 3553. oldal (1974). A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok másik csoportját a (II) általános képletű vegyületek alkotják. Ezek például a 931/72 vagy a 68193/77 számú közzétett japán szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rí karboxi-(l—4 szénatomos alkil)-tio-csoportot vagy tetrazolil-tio-, tiadiazolil-tio- vagy oxadiazolil-tio-csoportot jelent, amely adott esetben helyettesítve lehet, úgy is előállíthatok, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — Rja R3, R4, Rs és R6 a korábban megadott jelentésű — áz RíH általános képletű vegyületekkel — R] jelentése a közvetlenül fent megadott — reagáltatjuk. A reagáltatást inert oldószerben, így vízben, puffer oldatban, 50—70 °C hőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidroxid és/vagy hasonló vegyületek jelenlétében hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek képletében R! 5-tetrazolil-tio-,2-(l,3,4-tiadiazolil)-tio- vagy 2-(l,3,4-oxadiazolil)-tio-csoportot jelent, amelyek mindegyike karboxi-metil-csoporttal van helyettesítve, úgy is előállíthatok, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — R) a korábbi jelentésű, R3, R4, R5 és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
