183265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus éterek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 183 265 A találmány tárgya eljárás új bázikus éterek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Az (1) általáno« képletben (a) *, = -O- és x2 =» -CH2- vagy (b) x, = -O- és x2 -CO- vagy ■ (c) x, = -CH2- és x2 = -CO-, és (b) esetén a szaggatott vonal helyén kémiai kötés lehet, Z jelentése CH3-NR2-CH2-CH2-CHR’-, (l-R2-3-piperidil)-CHR3-, ( 1 -R2-2-piperidil)-CH2-CHR3- i-R2-3-R4-4-hexahidroazepinil-csoport, amelyeken belül R1 ciklopropilcsoportot vagy adott esetben fluorvagy klóratommal vagy l-4 szénatomos nlkoxicsoporttal helyettesített fcnilcsoportot, R2 hidrogénatomot, I—4 szénatomos alkalcsoportot, 2—4 szénatomos alkenilcsoportot, 4-8 szénatomos cikloalkilalkil- vagy benzilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot, és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg O' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és Qz jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fluorvagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, triíluormetil- vagy metiléndioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy x, = -O-, x2 = -CO-, a szaggatott vonal vegyi kötést képvisel, Q' = 3-helyzctű hidrogénatom vagy metilcsoport, Oz = 2-heIyzetű fenilcsoport és Z = (CH3)2-N-CH2CH2-CHR1 esetén R1 jelentése fenilesoporttól eltérő. A találmány az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóira is kiterjed. A találmány feladata új, gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítása volt. Ezt a feladatot az (I) általános képletű éterek szintetizálásával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek főleg a központi idegrendszerre hatnak, különösen antidepresszív hatással. Nevezetesen az alábbi hatásokat sikerült kimutatni: rezerpin-antagonizmus (kimutatható például egereken Askew módszeréhez hasonló ejárással; Life Science, 10. köt. [1963], 725-730. old.), antikataleptikus hatás (kimutatható például tctrabenazinnal szemben patkányokon Giurgea et al. módszeréhez hasonló eljárással; Medicina Experimentális, 9. köt. [1963], 249—262. old.) és antiptotikus hatás (kimutatható például rezerpinne! szemben Domenjoz és Theobald módszeréhez hasonló eljárással; Arch. int. pharmacodyn., 120. köt. [1959], 450. old.), amikoris a kiértékelés Rubin el al. módszere szerint (J. Pharmacol. Exp. Therap., 120. köt. [1957], 125-136. old. történik). Továbbá egerek esetén az 5-hidroxi-triptofán hatása poterycírozható (módszer: Ross et al.. Acta pharmacol. et toxiçol., 39, [1976], 152—166. oldalán leírtakhoz hasonló), és a D-amfetamin-szulfát (például 1,5 mg/kg s.c. dózisban a szintén s.c. adott kísérleti vegyidet beadása után 1 órával beadva) által kiváltott izgatottság és testhőmérséklet-emelkedés aggregációt kiváltó központi kihatásai (módszer: Müller-Calgan et al., Zippel [Ed.]: Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York—London, 1973, 87—125. old.) fokoz- 5 hatók és/vagy meghosszabbíthatók. A vegyületek befolyásolják a központi idegrendszer biogén aminjait, így például in vitro a noradrenalin, 5-hidroxi-triptamin és dopamin felvételét gátolják szinaptozomákban (módszer: Kannengiesser et ah, Biochem. Pharmacol., 22 10 [1973], 73—84. old.) és in vivo a katekolaminnak és a szerotoninnak tiramin-száramazékokkal indukált felszabadítását gátolják az. agyban (módszer: Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., 5 [1969], 357-366. és 367-373. old ). A vegyületek továbbá vérnyomás-csökkentő és 1b görcsoldó hatással is rendelkeznek; ezek a hatások a szokásos módszerekkel mutathatók ki. Az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik ezért gyógyászati hatóanyagként és egyéb gyógyhatású vegyületek elő- 2C állításához közbenső termékként alkalmazhatók. Hasonló vegyületek, így a 7-(l-feniI-3-dimetilamino-propoxi)-flavon és a 3-metil-7-(l-feniI-3-dimetilamino-propoxi)-f!avon ismertek (Journal für praktische Chemie, 311, [1969], 183-186. old.). Az említett publikációban 25 azonban azt írják, hogy az ott leírt vegyületek „farmakodinamikusan használható tulajdonságokkal nem rendelkeznek”. Erre a kijelentésre való tekintettel a találmány szerint előállítható vegyületek értékes farmakoiógiai hatásai különösen meglepők. 30 Az (I) általános képletben a szubsztituensek előnyös jelentései az alábbiak: az Rz, R4, Q1 és Qz csoportokban szereplő alkilcsoportok főleg metilcsoportok, továbbá etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobuti!-, szek-butilvagy lerc-butil-csoportok is. A Qz = fenilcsoport jelen- 35 tésében szereplő alkoxiesoport előnyösen metoxícsoportot képvisel, de jelenthet etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxicsoportot is. Az R2 csoport jelentésében szereplő alkenilcsoport előnyösen allilcsoportot képvisel, továbbá vinil-, 40 propenil-, izopropenil-, 1-butén-l-vagy-2-il-, 2-butén-lvagy 2-íl-, 3-butén-l- vagy -2-il-, 2-metil-l-propén-lvagy -2-il- vagy 2-metil-2-propén-l-il-csoportot. Az R2 csoport jelentésében szereplő cikloalkiialkil-csoport előnyösen ciklopropil-metíl-csoportot képvisel, de jelenthet 45 például 1- vagy 2-ciklopropil-etil-, 1-, 2- vagy 3-ciklopropü-propil-, 1-ciklopropit- 1-metil-etii-, 1-, 2-, 3- vagy 4-cikiopropil-butil-, 1-ciklopropil-1-metil-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-, illetve 5-ciklopropiI-penti!-, ciklobutil-metií-, 1- vagy 2-ciklobutil-etiI-, 1-, 2- vagy 3-ciklobutil-propil-, 50 1-, 2-, 3- vagy 4-cikIobutilbutii-, ciklopentilmetil-, i-vagy 2- ciklopentil-etil-, 1-, 2- vagy 3-ciklopentil-propil-, ciklohexil-metil-, 1- vagy 2-ciklohexil-etil- vagy cikloheptil-metil-csoportot is. RT és Q2 előnyös jelentése fenilcsoport, ezenkívül még 55 p-fluor-fenil-, p-klór-fenil-, p-metoxi-fenil-, 3,4-metiléndioxi-fenil- vagy m-trifluormetil-fenil-csoport, továbbá o- vagy m-fluor-fenil-, o- vagy m-klór-fenil-, o- vagy m-mctoxi-fenil-, 2,3-metiIéndioxi-fenil- és o- vagy m-trifluormetil-fenil-csoport. 60 Amennyiben egy vegyület több fenilcsoportot tartalmaz, ezek szubsztituenseit tekintve azonosak vagy különbözőek lehetnek. R1 előnyös jelentése fenilcsoport, p-fluor-feni!-, p-klór-fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoport; R2 előnyösen hidro- 65 génatomot vagy metilcsoportot, másodsorban pedig elő-2
