183263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-klór-prosztaglandin-származékok előállítására
1 183 263 2 5. példa (5 Z, 13E)-(9R, ! 1 R, 15 R)-9-Klór- ILI 5-dihidroxi-16- -(m-kiór-fenoxi)-17,18, I9,20-tctranor-5,13-prosztadiénsav-metil-észter 2,95 g (5Z, 13E)-(9S,11R,l5R)-9-hidroxi-l 1,15-bisz-(2-tetrahidropiraniloxi)- 16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19, 20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metil-észter (amelyet a megfelelő savból diklór-metánban 0,5 mólos diazometánoldattal 0 °C-on állítottunk elő) 8 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,9 g p-toluol-szulfonil-kloridot, 16 órát kevertetjük jeges fürdőben, és 48 órát szobahőmérsékleten. Utána 5 ml vízzel elegyítjük, szobahőmérsékleten 2,5 órát kevertetjük, elegyítjük 0,4 liter dietil-éterrel, egymás után vízzel, 5 %-os kénsavoldattal, 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g 9-tozilátót kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955, 2873, 1733, 1600, 1588, 972 cm'1. 3,4 g 9-tozíiát 150 ml dimetil-formamiddai készült oldatát 4 órán át keverjük 2,0 g iítium-kloriddal 60 °C-on argongáz alatt. Utána 10 %-os nátrium-klorid-oldatra öntjük, háromszor extraháljuk dietil-éter/hexán (1:1) eleggyel, a szerves fázist háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így nyerstermékként 2,7 g 9/3-klór-vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955,1733,1600,1587, 975 cm'1. A tetrahídropiranil-éter hasítása céljából 2,7 g előbbiekben kapott nyersterméket 16 órát kevertetjük szobahőmérsékleten 70 ml ecetsav(víz)tetiahidrofurán elegygyel (65:35:10), és végül vákuumban bepároljuk, A maradék sziiikagélen dietil-éter eluálószerrel végzett tisztítása után 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420 (sáv), 2940, 1732, 1600, 1588, 976 cm'1. 6. példa (5Z, 13E)-(9R, i I R,15R)-9-Klór-11,15-dihídroxi-16- -(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 510 mg 5. példa szerint előállított metil-észterből 460 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (sáv), 2940, 2860, 1710, 1600, 1588, 973 cm'1. 7. példa (13E)-(9R,1 i R,l5R)-9-Klór-! I,i5-dähidroxi-16- -(m-klór-fenoxi)- I7,18,19,20-tcíranor-13-proszténsav-metil-észter 600 mg ( !3E)-(9S, I 1 R, 15R) -9-hidroxi-l 1,15-bisz-(2- -tetrahidropiraniloxi)- 16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20- -tetranor-13-proszténsav-metil-észter [amelyet (5Z, 13E)-(9S,1 lR,!5R)-9-hidroxi-l l,I5-bisz-(2-tetrahidropiraniioxi)- l6-(m-klór-fenoxi)- 17,18,19,20-tetranor-5,13- -prosztadiénsav-metíl-észterből etil-acetátnan 20 °C-on 10 %-os palládiumosszén jelenlétében egy ekvivalens hidrogéngázzal végzett hidrogénezéssel állítunk elő] 2 ml piridinnel készült oldatát 0 °C-on 390 mg p-toluol-szulfonil-kloriddal elegyítjük, és jeges fürdőben 16 órát, majd szobahőmérsékleten 48 órát kevertetjük. Utána 0,5 ml vízzel elegyítjük, 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, dietil-éterrel hígítjuk, egymás után vízzel, 5 %-os kénsavoldattal, 5 %-osnátrium-hidrogén-karbonát-oldatta! és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 680 mg 9-tozilátot kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955, 2873, 1732, 1600, 1588, 974 cm'1. 680 mg 9-tozilát 15 ml dimetil-formamiddai készített oldatát 4 órát keverjük 220 mg Iítium-kloriddal 60 °C-on argongáz alatt. Utána 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, háromszor extraháljuk dietil-éter/ /hexán (1:1) eleggyel, a szerves extraktumot háromszor mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így nyerstermékként 520 mg 9/3-klórvegyületet kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955, 1732, 1600, 1588, 975 cm'1. A tetrahidropiranil-éter hasítása céljából 520 mg előbb kapott nyersterméket 16 órát kevertetünk szobahőmérsékleten 10 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán elegy - gyel (65:35:10), és utána vákuumban bepároljuk. A raaralék sziiikagélen dietil-éter ejuálószerrel végzett tisztítása után 225 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. 8. példa ( 13E)-9R, 1 ÍR, 15R)-9-Klór-11,15-dihidroxi-16- (m-klór-fenoxi)-17,18, i 9,20-tetranor- 13-proszténsav A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 200 mg 7. példa szerint előállított metil-észterből 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420 (sáv), 2944, 2860, 1710, 1600, 1588, 975 cm'1. 9. példa (5Z,l3E)-(9R,l lR,15R)-9-Klór-l !, 15-cJihidroxi-16,16- -dimetil-5,13-prosztadiénsav-metil-észter 1,3 g (5Z, 13E)-(9S, 11 R, 15R)-16,16-dimetiI-9-hidroxi- 1 l,15-bisz-(2-tetrahidropiraniIoxi)-5,13-prosztadifnsav-metil-észter, 800 mg trifenil-foszfin és 370 mg szcn-tetraklorid 6 ml acetonitrillel készített oldatát 80 °C-on 2 órát keverjük. Utána 40 ml vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk dietil-éter/hexán (1:1) eleggyel, a szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási nnradék sziiikagélen hexán/dietil-éter (4:1) eleggyel végzett kromatografálása után 0,55 g 9/3-klór-vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2690, 1733, 976 cm"'. 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
