183244. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrogénezett ergotalkaloidokat, sóikat esheparint illetve sóit tartalmazó stabil oldatok előállítására
1 183 244 2 A találmány tárgya eljárás valamely 1 általános képletíí vegyülelel, illetve sóját és heparint, illetve sóját tartalmazó stabil oldatok előállítására. Az 1 általános képletben R nietil- vagy izopropilcsoportot, R, metilcsoportot, R2 izopropil- vagy benziicsoportot és X hidrogénatomot jelent. A 1 általános képletü vegyületek, elsősorban a dihidroergotamin, illetve sói, például metánszulfonálja, dihidroergovalin, illetve sói, például inetánszulfonátja, 6-nor-ó-izopropil - 9,10 - dihidro-2'ßmetil-5'-a-benzil-ergopeptin, illetve sói, például inaleálja és heparin, illetve sói, elsősorban nátriumsója valamely gyógyszerkészítményben való kombinálásakor eddig nem sikerült víztiszta és hoszszabb időn át eltartható oldatokat előállítani. A két alkotórész fiziológiailag elviselhető oldószerben, illetve ezek eiegyeiben nem tartható el egymás mellett, mivel egymással nehezen oldható sóvá reagálnak. Ez a sóképződés egyrészt úgy késleltethető, hogy például dihidroergotamin-metánszulfbnátot polivinilpirrolidonnal (nem térhálósított, molekulasúlya 10 000—100 000; kereskedelmi neve kollidon) alkotott szilárd oldataként használunk, de a sóképződés hosszú távon így sem akadályozható meg teljesen; ennek a felismerése vezetett az injekciós célra használható liofiüzált termék ellőállításához. Másrészt, megfelelő oldószerelegy kiválasztásával a két hatóanyag reakciója késleltethető. Ezen alapszik egy kétkamrás injekciós fecskendő kifejlesztése. Ez különálló rekeszekben tartalmazza az 1 általános képletü vegyület, illetve sói, elsősorban a dihidroergotamin-metánszulfonát és a heparin és sói, elsősorban a heparin-nátrium oldatait. Az oldatok az injekciós fecskendőben összekeverhetők, és az elegy néhány órán át eltartható. Megállapítottuk, hogy az I általános képletü vegyület és a heparin oldatai — amelyekben az I általános képletü vegyület (mg-ban) aránya a heparinhoz (íE-ben) 1 mg: 2500-20 000 IE, és mindkét hatóanyag sói alakjában is jelen lehet — hosszabb időn át stabilan eltarthatok, ha ezeket az alkotórészeket vízből, 2-3 szénatomos mono- és/vagy polialkoholokból, az anilin valamely N-acil-származékából, mint stabilizátorból, és etiléndiamin-tetraecelsav kalciumsójából álló stabilizáló közegben oldjuk, és a kapott oldatot adott esetben 4-6 pH- értékre állítjuk be. A találmány szerinti stabilizáló közegben 45 — 72% vízhez 28-55 % alifás mono- és/vagy polialkoholt adunk (minden esetben az oldószerelegy végső térfogatára vonatkoztatva); alkoholként, illetve polialkohólként etanolt, propilénglikolt, polietilénglikoií (átlagos molekulasúlya 400), dictilénglikolt és glicerint alkalmazhatunk. Előnyösek az etanol és trietilénglikol 1 : 8 és a glicerin és a propilénglikol 1:10 súlyarányú kombinációi. Stabilizátorként a találmány szerint az anilin N- acii-származékai csoportjába tartozó vegyületeket, például lidokau.1 [2-(dietil-amino)-N-(2,ó - dimetilfenil)-acetamid], nostakaint [2-(butil-amíno) - 6' - klór-o-acetotoluidir] és baykaint [2-(2-dietilamino-acetamido) - m - toluilsav-metilészterj, illetve sóikat, például hidrokloridjaikat használjuk, a kész oldatra számítva 1-2%-os koncentrációban. Az etiléndiamin-tetraecetsav sói közül kalciumsóját használjuk, 5000 1E heparinra vonatkoztatva 2 — 5 mg, illetve 2500 IE heparinra vonatkoztatva 5—10 mg mennyiségben. Az eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy először védőgáz, elsősorban C02 gáz alatt előállítjuk az I általános képletü vegyület, illetve sói, elsősorban a dihidroergotamin, illetve sói, elsősorban metánszulfonátja (-mezilátja) oldatát valamely alkoholeieggyel, például glicerin és propilénglikol elegyével, stabilizátor jelenlétében; majd ehhez az oldathoz, ugyancsak védőgáz, elsősorban C02 gáz alatt hozzáadjuk egy heparin-só, elsősorban nátriumsója és az anilin N-acil-származéka és/vagy az eliléndiamin-tetraecetsav-kalciumsó (a kereskedelemben calciurntitriplex néven kapható) vizes oldatát. Az így kapott, stabilizált oldat pH-értékét célszerűen szerves sav, elsősorban metánszuifonsav hozzáadásával állítjuk be 4-6 értékre. Az oldatokhoz tartósítószerek is adhatók, például kiór-krezol vagy triklór-terc-butanol, a végleges összetételre számítva 0,2-1 % mennyiségben. A kapott oldatokat, célszerűen sterilszürés után, aszeptikus körülmények között, előnyösen közömbös gáz alatt ampullákba vagy egyszeri injekciós fecskendőkbe töltjük. Ilyen alakban az I általános képletü vegyület, illetve sói, péidáuí metánszulfonátja, maleátja vagy tartarátja és a heparin, illetve sói, például nátrium-, kálium- vagy kalciumsója stabil oldatai hosszabb ideig, 2- 5 évig eltarthatok. A stabil oldatokat szubkután injekcióban adjuk be, a 2 554 533 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozaíali iratban leírtak szerint. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. 1. példa 5000 IE heparin és 0,5 mg dihidroergotamin tartalmú injekciós oldat előállítása a) A dihidroergotamin oldat előállítása 50 literes keverős tartályba 18,4 kg propilénglikolt és 1,84 kg vízmentes glicerint adagolunk, és a keveréket C02-védőgáz alatt 10 percig keverjük. További keverés és C02-gázátvezetés közben, körülbelül 30 perc alatt, 0,0286 kg dihidroergotamin-meziiátot és 0,426 kg lidokain-hidrokloridot adunk hozzá, és oldunk fel benne. h) Heparin oldat előállítása 30 literes keverős tartályba 18,4 kg injekciós célra alkalmas vizet töltünk, és CO, gázátvezetés közben 10 percig keverjük. További keverés és C02 gázátvezetés közben körülbelül 30 perc alatt 1,898 kg heparin-nátriumot (285,7 millió lE-nek felel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66 2
