183237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-alkil-szterodiok és az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására
183 237 850 mg 3,3-etiléndioxi-17a-hexil-la-metil-5a-androsztán-17/3-ol-ból kiindulva a 2. példában leírt módon ketál-hasítást végzünk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítva olaj formájában 630 mg 17a-(n-hexil)-l 7f3-hidroxi-1 a-metil-5 a-androsztán-3-on-t nye- 5 rünk. 1,5 g magnézium-forgácsból és 4,9 ml etil-bromidból 40 ml vízmentes tetrahidro-furánban etil-magnézium-bromidot készítünk. Egy másik lombikban 40 ml vízmentes tetrahidro-furánba jeges hűtés mellett acetiléngázt vezetünk, és egyidejűleg hozzácsepegtetjük a fenti 15 oldatot. Az ily módon nyert acetilén magnézium-bromid-oldathoz hozzáadunk 3 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-5a-androsztán-17-on-t és a reakcióelegyet 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a fölös reagenst jeges hűtés mellett, telített ammónium-kiorid-oldattal 20 elbontjuk, majd az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és a dietil-éteres oldatot vízzel mossuk. Az oldatot megszánjuk és az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon nyers termékként 2,65 g 17a-etinil-3,3-etiléndioxi-la-metil-5a-and- 25 rosztán-17/3-ol-t nyerünk 1.4 g 17a-etinil-3,3-eti!éndioxi-la-metil-5-a-androsztán-17/3-ol-t 70 ml metanolban 200 mg 5 %-os, csontszenes palládium jelenlétében két egyenértéknyi hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Utána a katalizátort ki- 30 szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1,4 g 17a-etil-3,3-etiléndíoxi-1 a-metil-5a-androsztán-17/3-ol-t nyerünk. 1.4 g 17a-etil-3,3-etilcndioxi-la-metil-5a-androsztán-17/3-ol-ból kiindulva és a 2. példában leírt módon eljárva 35 ketál-hasítást végzünk, és a reakcióelegyet a 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, majd diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 1,1 g 17a-etil-17/3-hidroxi-la-metil-5a-androsztán-3-on-t nyerünk, op.: 151,5—152,5 °C. 40 6. példa 5,0 g 17/3-hidroxi-la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsz- 45 tán-3-on-t 5 ml vízmentes tetrahidro-furánban 5,0 g lítium-trisz-(tercier-butoxi)-alumíniumhidriddel 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd híg kénsawal és vízzel mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A nyers ter- 50 méket szilikagélen kromatografáljuk, majd díizopropil-éterből átkristályosítjuk, ily módon 860 mg. la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsztán-3/3,17/3-diol-t (op.: 117— —118 °C) és 3,3 g 3a-izomert (op.: 143-144 °C) nyerünk. 55 7. példa 1,5 g 17/3-hidroxi-la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsz- 60 tán-3-on 6 ml píridinnel készült oldatához hozzáadunk 3 ml ecetsav-anhidridet, majd 75 mg 4-dimetilamino-piridint, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána jeges vízre öntjük, és a terméket hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g 17/3-acetoxi-la- 65-metil-17a-(n-propil)-5a-androsztán-3-on-t nyerünk, op.: 128-129 °C. 8. példa A 6. példában leírt módon eljárva 1,0 g 17(3-acetoxi-la-metil-17a-(n-propiI)-5a-androsztán-3-on-t lítium-trisz-(tercier-butoxi)-alumíniumhidriddel reagáltatunk, és az elegyet a leírt módon feldolgozzuk. A nyers terméket sziükagélen kromatografálva olaj formájában 650 mg 17í3-acetoxi-la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsztán-3(3- -ol t nyerünk. 9. példa 250 mg 17/3-acetoxi-la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsztán-3/3-oI 1 ml piridinnel készült oldatához 0,5 ml vajsav-anhidridet adunk, majd az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána dietil-éterrel hígítjuk, vízzel többször mossuk, megszárítjuk és az oldószert le desztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon olaj formájában 270 mg 17/3- -acetoxi-3/3-butiriloxi-la-metil-17a-(n-propil)-5a-androsztánt nyerünk. 10. példa 7,0 g 3,3-etiIéndioxi-la-metil-5a-androsztán-17-on-t 70 ml tetrahidro-furánban oldunk, hozzáadunk 2,8 g magnéziumforgácsot, majd lassan hozzácsepegtetjük 14,35 mi krotii-bromid 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a fölös reagenst jeges hűtés mellett ammónium-kiorid-oldattal elbontjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon nyers termékként 1,95 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-17a-(l-metil-2-proper il)-5a-androsztán-17/3-ol-t nyerünk. 1,92 g 3,3-etiléndioxi-la-metil-17a-(l-metil-2-propenil)-5a-androsztán-l 7/3-ol-t 19,2 ml metanolban 1,92 ml 8 térfogatszázalékos kénsawal negyedórán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kroma^ografálva, majd a terméket diizopropil-éterből átkristályosítva 780 mg 17/3-hidroxi-la-metil-17a-(l-metil-2- -propenil)-5a-androsztán-3-on-t nyerünk, op.: 148,5- -150 °C. 770 mg 17/3-hidroxi-la-metil-17a-(l-metil-2-propenil)-5a-androsztán-3-on-t 5 ml tetrahidro-furán és 15 ml me^nol elegyében 150 mg 10 %-os, csontszenes palládium jelenlétében egy egyenértéknyi hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, és a terméket diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 440 mg 17/3-hidroxi-la-metil-17a-(l-metil-n-propil)-5aandrosztán-3-on-t nyerünk, op.: 172,5-173,5 4C. 5
