183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 b) lépés 6ß - metoxi - karboniloxi - metil - penicillünsav - S,S - ilioxid 600 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 20 ml vízben 20 percen át 3.5- 105 Pa nyomás mellett előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 600 mg 6ß-metoxi-karbonil-oxi-metil-penicillánsav-benzil-észter-S.S-dioxidot, és az elegyet 45 percig 3,5-105 Pa kezdeti nyomás mellett hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és metanol és víz elegyével mossuk. A szűrlethez 75 ml etil-acelátot adunk, és az elegy pH-jáí 6 n sósavval 1.5- re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a kívánt végterméket kapjuk. 18. példa 6ß - metoxi - karboniloxi - metil - penicillánsav - acctoxi - metil - észter - S,S ~ dioxid 1,6 g 6ß - metoxi - karboniloxi - metil - penicillánsav - S,S - dioxid 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén-atmoszférában 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 120 mg nátriumhidridet. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 648 mg klórmetil-acetátot, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána víz és etil-acetát kétfázisú elegyére öntjük, az etil-acelálos részt elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon a kívánt végtermékhez jutunk. 19. példa 6ß-metils:idfoniloxdmetil-penicillánsav a) lépés 6ß - metil - szulfoniloxi - metil - penicillánsav - benzil - észter 800 mg 6ß - hidroxi - metil - penicillánsav - benzil - észter és 0,55 ml trietil-amin 25 ml diklór-metánnal készült oldatához - 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 194 mg metil-szulfonil-kloridot. Az elegyet l órán át keverjük, majd először vízzel, utána 1,0-ás pH-nál vízzel, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Utána a szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 650 mg kívánt terméket kapunk. • b ) lépés őfi-metil-sziilfoniloxi-metil-penicillánsav 300 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében negyedórán át 3,3-105 Pa nyomás mellett előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 300 mg 6ß - metil - szulfoniloxi - metil - penicillánsav - benzil - észtert, és az elegyet félórán át 3,3-105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. Utána hozzáadunk további 300 mg katalizátort, és további félórán át folytatjuk a hidrogénezést. Ezután az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilíáljuk. A maradék vizes oldatot etil-acetáttal kirázzuk, utána a vizes rész pH-ját 6 n sósavval 2-re állítjuk, majd a megsavanyított vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 269 mg kívánt terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3): 1,56 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 5,47 (d, 1H, J = 4Hz) és 8,3 (s, 1H) ppm. 20. példa 6ß - // - (S) - hidroxi - 3 - fend - propil] - penicillánsav 244 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében 3,5-105 Pa nyomás mellett 20 percig előhidrogénezünk, utána hozzáadunk 244 mg, all. példa b) lépésében leírt módon előállított 6ß - [1 -(S) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - benzil - észtert, és az elegyet 1 órán át 3,6-105 Pa kezdeti nyomás mellett hidrogénezzük. Ezután hozzáadunk további 244 mg katalizátort, és a hidrogénezést további 1 órán át folytatjuk. Ezután újra hozzáadunk további 244 mg katalizátort, és további 1 óra alatt befejezzük a hidrogénezést. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot etil-acetáttal kirázzuk, majd a vizes részt 6 n sósavval pH = 1,8-ra savanyítjuk. A megsavanyított vizes részt etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 127 mg kívánt terméket kapunk, op.: 135-137,5 °C. NMR-spektrum (CDCl3 + DMSO-d6): 1,57 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,6 fd,d,J = 10, 4Hz), 4,0 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 5,4 (d, 1H, J = 4Hz) és 7,2 (s, 5H) ppm. 21. példa <5ß ~[1 - (R) - hidroxi - 3 - fend - propil] - penicillánsav 369 mg 5%-os- kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort, 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében, 20 percen át 3,6- 10s Pa nyomás mellett előhidrogénezünk, utána hozzáadunk 369 mg 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 3 - fenil - propil] - penicillánsav - benzil - észtert (amelyet all. példa b) lépésében leírt módon állítunk elő), és az elegyet 1 órán át 3,6- 10s Pa nyomás mellett hidrogénezzük. Utána hozzáadunk háromszor 370 mg katalizátort, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
