183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 datot magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 g sziükagélen kromatografáljuk, eluensként toluol és etil-acetát 8 : 1 arányú elegyét használjuk. A 15 — 30. frakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 280 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3): 1,26 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,79 (d, 1H, J = 4Hz). 4,9 (m, 2H), 5,2 (ABq, 2H, .1 = 12Hz), 7,4 (s, 5H), 7,5 (ni, 3H), és 8,2 (m, 2H) ppm. b) lépés 4(3 - benzoiloxi - metil - peniciilánsav - S,S - dio.xid 270 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 7,5 ml víz és 7,5 ml etanol elegyében előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 270 mg 6ß - benzoiloxi - metil - peniciilánsav - benzoil - észter - S,S - díoxidot, és az elegyet 3,5-105 Pa kezdeti nyomás mellett 40 percig hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a metanolt a szürletröl ledesztilláljuk. A vizes maradékot etiiaceláttal kirázzuk, majd a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon a termék kalciumsójához jutunk, súlya 200 mg. NMR-spektrum (kalciumsó, D20): 1,5 (s, 3H), 1.6 (s, 3H). 4,8 (m, 3H), 5,1 (d, 1H, J = 4Hz), 7,6 (m, 3H) és 8,0 (m, 2H) ppm. 13. példa 6ß - (4 - amino - benzoiloxi - meld) - peniciilánsav - S,S - dioxid a) lépés 4(3 - (4 - nitro - benzoiloxi - metil) - peniciilánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 500 mg 6ß - - hidroxi - metil - peniciilánsav - benzil - észter - S,S - dioxid és 0,196 ml trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 — 5 °C hőmérsékleten, argon-atmoszférában hozzáadunk 264 mg 4-nilro-benzoil-kloridol és 10 mg 4-dimelilamino-piridint. Az elegyet félórán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd kirázzuk vízzel, utána pH = 1,0-náI vízzel, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldatlal- Ezután a diklórmetános részt magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon félszilárd anyag formájában 657 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (CDCI3): 1,33 (s,3H), 1,58 (s, 3H), 4,3 (m, 1H), 4,58 (s, IH), 4,8 (d. 1H, J = 4Hz), 4,9 (m, 2H), 5,23 (ABq, 2H, J = 12Hz), 7,39 (s, 5H) és 8,2 (s, 4H) ppm. b) lépés 6ß - (4 - amino - benzoiloxi - metil) - peniciilánsav - S,S - dioxid 650 mg 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml víz, 10 ml metanol és 10 ml teirahidro-furán elegyében előhidrogénezünk, majd hozzáadunk 650 mg 6ß - (4 - nitro - benzoiloxi - metil) - peniciilánsav - benzil - észter - S,S - díoxidot, és az elegyet 3,5-105 Pa kezdeti nyomás mellett 1 órán át hidrogénezzük. Utána az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. A vizes részt leválasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Ily módon kalciumsó formájában 560 mg terméket kapunk. NMR-spektrum (kalciumsó, D20): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s,3H), 4,39 (s, 1H), 4,70 (m, 3H), 5.1 (d, 1H,J = 4Hz), 6,78 (d, 2H, J = 9Hz) és 7,8 (d, 2H, 9Hz) ppm. 14. példa 6ß - (4 - told - szidjbniloxi - metil) - peniciilánsav - S,S - dioxid a) lépés 4ß - (4 - told - szulfondoxi - metil) - peniciilánsav - benzil - észter l,24g4 - tőül - szulfoni! - klorid 3,5 ml piridinnel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten argonatmoszférában hozzácsepegteljük 800 mg 6ß - hidroximetil - peniciilánsav - benzil - észter 1,5 ml piridinnel készült oldatát. Utána az elegyet 2 órán át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd hozzá-, adunk 0,80 ml vizet, és 0 °C hőmérsékleten további félórán át keverjük. Ezután az elegyet 30 ml vízre öntjük, és pH-ját híg sósavval 1,0-ra állítjuk. A vizes elegyet dietil-éterrel kirázzuk, és a dietil-éteres részt 1,2 n sósavval, utána vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a dietiléteres részt magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztüláijuk. A 841 mg súlyú, olajos maradékot 100 g sziükagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 10:1 arányú elegyél használjuk. A 10 — 25, frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 680 mg terméket kapunk. b) lépés 6ß - (4 - told - szulfondoxi - metil) - peniciilánsav 680 mg 5%-os- kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében eiőhidrogénezünk, majd hozzáadunk 680 mg 6ß - (4 - tőül - szulfondoxi - metil) - pentcillánsav - benzil - észtert, és az elegyet félórán át 3,4-105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. Utána hozzáadunk további 680 mg katalizátort, és a hidrogénezést további félórán át folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletből a metanolt ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáttal ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
