183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 cl') lépés 6ß - [I - (S) - hidroxihenzilJ - penicillânsav - S,S - dioxid 170 mg előhidrogénezelt 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátor 10 ml víz és 10 m! metanol elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 170 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxibenzil] - penicillânsav -.benzil - észter - S,S - dioxidol, és az elegyet 3,3-105 Pa nyomás mellett 40 percig hidrogénezzük. Utána hozzáadunk további 340 mg katalizátort, és az. elegyet további 3 órán ál hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a mosófolyadékot és a szürlelet egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot etil-acetáltal kirázzuk, majd a vizes rész pH-ját 1,5-re savanyítjuk. Ezután újra kirázzuk etil-acetáttal, az etil-acetátos részt telített nálrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 100 mg terméket kapunk, op.: 164 — 165 °C (bomlik). NMR-spektrum (CDC13): 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,0 (dd, 1H, J = 5, 10Hz), 4,4 (d, 1H, J = 5Hz), 4,4 (s, 1H), 5,7 (d, 1H, J = 10Hz), és 7,4 (m, 5H) ppm. 7. példa 6ß - [ I - (S) - hidroxi - 2 -feniletil] - penicillintsav - S,S - dioxides 6ß - / / - (R) - hidro.xi - 2 -feniletil] - penicillânsav - S,S - dioxid a) lépés 6a - brôm - <5ß - // - (R ) - hidro.xi - 2 - fende til] - penicillânsav - benzil - észter és 6ß - hróm - 6a - [1 - (S) - hidro.xi - 2 - fendet il] - penicillânsav - benzil - észter 9,0 g 6,6-dibróm-penicillánsav-benzil-észter 200 ml toluollai készült oldatához -78 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 9,2 ml 2,5 mólos lercier-butil-lítium-oldatot és az elegyet 40 percen át keverjük. Ezután hozzáadunk 2,34 ml tenil-acetaldehidel, és a keverést további 1 órán ál folytatjuk. Ezután hozzáadjuk 1,2 ml ecetsav 25 ml dietil-éterrel készült oldalát, és az elegyet félórán át -78°C hőmérsékleten keverjük. Ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd vízzel eredeti térfogatának kétszeresére hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk és a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. Az eredeti szerves részt és az etil-acetátos kivonatot egyesítjük, vízzel, telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldatlal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszán tjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot (súlya: 11,0 g) 500 g szilikagélen kromalografáljuk, eluenskénl kloroform és etilacelát 20 : 0.2 arányú elegyét használjuk. A 150 — 154. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 670 mg 6a - bróm - 6ß - l - (R) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillânsav - benzil- észtert - kapunk. NMR-spektrum (CDCI.,): 1,35 (s, 1H). 1.53 (s, 1H), 2,85 (m, 3H). 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,57 (s, 1H) és 7,33 (m, 10H) ppm. A 155-195. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 4,84 g 6ß - bróm - 6a - [1 - (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillânsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,85 (m, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,41 (s, 1H0, 5,08 (s, 2H), 5,42 (s, 1H) és 7,33 (in, 10H) ppm. b ) lépés 6f> - f 1 - (R) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillánsav - benzil - észter és 6ß - // - (S) - hidroxi - 2 -, feniletil] - penicillânsav - benzil - észter A 6a - bróm - 6ß - [1 - (R) - hidroxi - 2 - feniletil]- penicillânsav - benzil - észter és 6ß - bróm - 6a - [1 - (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillânsav - benzil- észter clegyénck (5,51 g) 80 ml benzollal készült, a 10. példa a) lépésében leírt módon nyert oldatához hozzáadunk 3,2 ml tri-(n-buti!-ón-hidridet, és a reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 4 órán át forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal többször kimossuk. A 4,2 g súlyú maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 20 : 3 arányú elegyét használjuk. Az 50-61. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 596 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillânsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,35 (s, 3H), 1,69 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H, J = 4, 10Hz), 4,23 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, J = 4Hz), 7,22 (s, 5H) és 7.3 (s, 5H) ppm. A 65 — 75. frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 1,5 g 6ß - [1 - (R) - hidroxi- 2 - feniletil] - penicillânsav - benzil - észtert kapunk. NMR-spektrum (CDC13): 1,35 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,43 (dd, 1H, J = 5,9Hz), 4,30 (m, IH), 4,40 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,22 (d, 1H J = 5Hz), 7,19 (s, 5H) és 7.3 (s, 5H) ppm. c) lépés <5ß - f I - (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - peniciltánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 300 mg 6ß - [1 - (S) - hidroxi - 2 - feniletil] - penicillânsav - benzil - észter 50 ml diklór-metánnal készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 630 mg m-klór-perbenzoesavat, és a reakció^ elegyet éjszakán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet és ugyanannyi etil-acetálot adunk. Az elegy pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal 7,2-re állítjuk, majd negatív jódkeményitő reakcióig nátrium-hidrogén-szulfilot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, hozzáadunk azonos térfogatú vizet, és az elegy pH-ját - a fent leírt módon — 8,2-re állítjuk. Ezután a szerves fázist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
