183236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6ß-hidroxialkil- penicillánsav- származékok előállítására
1 183 236 2 NMR-speklrum (CDC1,): 1,28 (s, 3H), 1,43 (d, 3H, J = 6Hz), 1,55 (s, 3H), 4,2 (q, 1 H, J - 6Hz), 4,57 (s, IH), 4,85 (s, 1H), 5,23 (ABq, 2H, J = 12Hz) és 7,38 (s, 5H) ppm. h) lépes 6$ - [l - (S) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - 5,5 - dioxid 740 mg 6ß - bróm - 6a - [1 - (S) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 10 ml benzollal készüli oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0.52 ml tri-(n-butil)-ón-hidridet, és az elegyet 3 órán ál forraljuk. Ezután a benzolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. A hexánt leöntjük, és a maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. c) lépés 6$ - [] - (S) - hidroxietil] - penicillánsav - 5,5 - dioxid 1 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 20 ml vízben, 3,5-105 Pa nyomáson előhidrogénezi'mk. Utána hozzáadjuk a fenti b) lépésben nyert nyers 6ß - [ 1 - (S) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid 20 ml metanollal készült oldalát, és az elegyet 1 órán át 3.5- 105 Pa nyomás mellett hidrogénezzük. Utána hozzáadunk további 500 mg katalizátort, és a hidrogénezésl további 45 percen át folytatjuk. Ezután az elhasznált katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet 2* 50 ml elil-acelátlal kirázzuk. Utána a vizes oldathoz tiszta etil-acelátot adunk, és az elegy pH-ját 1.5- re állítjuk. A vizes részt leválasztjuk, és hétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 230 mg terméket kapunk, amelynek NMR- spektruma azonos a 2. példa d) lépésben leírt módon eljárva kapott termék NMR-spektrumával. .5. példa 6ß-/ i-( R) -hidroxietilJ-penieillánsav-S.S-dioxid a) lépés 6[\ - bróm - 6a - [l - ( R) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - S.S - dioxid 2,9 g, a 3. példa a) lépésében leírt módon eljárva nyert 6ß - bróm - 6u - fl - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter 100 ml diklór-melánnal készüli oldatához 0 — 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,6 g m-klór-perbenzoesavat, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet és ugyanannyi etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját telített nátriumhidrogén-karbonál-oidattal 7,4-re állítjuk, és a vizes részt leválasztjuk. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradék kikristályosodik, súlya 4,0 g. NMR-speklrum (CDCR): 1,25 (s, 3H). 1,28 (d, 3H, J = 6Hz), 1,5 (s, 3H), 2,9 (in, 1H), 3,7 (dd, 1HJ = 10, 5Hz), 4,43 (s, 1H). 4,6 (m, 1H), 4,57 (d, IH, J = 5Hz), 5,17 (ABq,2H,J = !2Hz) és 7,32 (s, 5H) ppm. b) lépés 6ß - [ l - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil- észter - S,S - dioxid 3,0 g 6ß - bróm - 6a - [1 - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S - dioxid, 2,9 ml tri-(n-butil)-ón-hidrid és 100 ml benzol elegyét nitrogén-atmoszférában fél órán ál forraljuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledcsztilláljuk, és a maradékot többször, hexánnal kivonatoljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografálva 1,67 g kívánt termékei kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. c) lépés 6$ - {1 - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - 5,5- dioxid 1,7 g 5%-os, kalcium-karbonátra lecsapott palládium-katalizátort 20 ml víz és 20 ml metanol elegyében 20 percen át 3,5-105 Pa nyomás mellett előhidrogénezünk. Utána hozzáadunk 1,67 g 6ß - [1 - (R) - hidroxietil] - penicillánsav - benzil - észter - S,S- dioxidot, és az elegyet 1 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szürletből a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldatot etil-acetáttal kirázzulf, majd pH-ját 2,0-ra állítjuk. Ezután az oldatot etijj acetáttal többször kirázzuk, az etil-acetátos részéi két telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 1,0 g terméket kapunk, amely minden tekintetben azonos a 3. példa d) lépésében leírt módon kapott termékkel. 6. példa 6$ - [I - (S) ~ hidroxibenzil] - penicillánsav - 5,5 - dioxid és 6ß - [l - (R) - hidroxibenzil] - penicillánsav - 5,5 - dioxid a) lépés 6a- bróm -6$ - [I - ( R) - és-(S) - hidroxibenzil] - penicillánsav - benzil - észter 9,0 g 6,6-dibróm-penicillánsav-benzil-észter 200 ml vízmentes loluollal készült oldatához — 78 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 14 ml, -67CC hőmérsékletre hűtött tercier-butillítiumot. Az elegyet 45 percen át ezen a hőmérsékle-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
