183234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív cisz-14-oxo-e-homo-eburnán enantioszelektív szintézisére
1 183 234 2 A találmány tárgya új eljárás la általános képletű optikailag aktív 14-oxo-E-homo-eburnán — mely képletben R1 jelentése etil-csoport - enantioszelektív szintézisére oly módon, hogy valamely II általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizíniumsót — mely képletben Rl jelentése az la általános képletnél megadottal egyező, R2 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése savmaradék — valamely III általános képletű metilén-malonsav-diészter származékkal — mely képletben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, egy alkálifém-tercier-alkoholát jelenlétében reagáltatunk, a kapott új IV általános képletű optikailag aktív 6-alkoxikarbonil-hexahidro-indolokinolizínium-l-il-metil-malonátsót — mely képletben R1, R2 és X jelentése a II, és R3 jelentése a III általános képleteknél megadottakkal egyező — először savval, majd bázissal kezeljük, a kapott V általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-dikarbonsav származékot — mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező - termikus kezelésnek vetjük alá, a kapott VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat — mely képletben Rí és X jelentése az V általános képletnél megadottakkal egyező — katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy kémiai redukálószerrel telítjük és a kapott VII általános képletű optikailag aktív oktah idro-in dől okinolizin -monokarbonsav szá rmazékot- mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező -, kívánt esetben elkülönítés nélkül, egy kén- vagy foszforoxihalogeniddel vagy egy foszforhalogeniddel ismert módon kezeljük, vagy elkülönítés után ismert módon észterezzük, illetve a VI általános képletű optikailag aktív hexahidro-indolokinolizínium-monokarbonsavat - mely képletben R1 és X jelentése a II általános képletnél megadottakkal egyező — előbb észterezzük, aztán ismert módon telítjük, és az így kapott VIII általános képletű optikailag aktív oktahidro-indolokinolizin-észter származékot- mely képletben R1 jelentése a II általános képletnél megadottal egyező és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - önmagában ismert módon egy alkálifémtercier alkanoláttal kezeljük. Az la, II, 111, IV, V, VI, VII és Vili általános képletben R2, R3 és R4 1-4 szénatomos alkil-csoportként azonos vagy különböző, egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butíl- és terc-butil-csoportokat jelenthetnek. A találmány szerinti eljárás IV általános képletű közbenső terméke új. Az optikailag aktív la általános képletű vegyületek ismertek és közbenső termékekként hasznosíthatók az értékes agyi értágító hatással rendelkező (+)-vinkamin és (+)-apovinkaminsav-etilészter (CavintonR) előállítási eljárásaiban. Mind a (+)-vinkamin, mind a (+)-apovinkaminsavetilészter előállítására számos eljárás ismeretes [például JACS, 1540 (1979)]. Az ismert eljárások többségére az jellemző, hogy a szintézis során valamelyik racém közbenső terméket rezolválják és az eljárás következő lépéseiben már csak a kedvező antipódot viszik tovább, a másikat elvetik. Ez minimum 50%-os anyagveszteséget jelent. Ezen anyagveszteség csökkentését szolgálná egy, a (+)-vinkamin és/vagy (+)-apovinkaminsav-etilészter előállítására szolgáló enantioszelektív szintézis. Jelen találmányunk célja egy ilyen enantioszelektív szintézis kidolgozása, mely azon az elven alapul, hogy valamilyen megfelelően választott konfigurációval rendelkező optikailag aktív kiindulási anyag az eljárás folyamán mindaddig megőrzi a belőle képezett molekula optikai aktivitását, ameddig az az eljárás folyamán szükséges. A fenti elv alkalmazására már korábban is történtek próbálkozások éppen a (+)-vinkamin aszimmetrikus szintézisét célozva [Acta Chim. Hung. 99, 73 (1979)]. A cikkben ismertetett eljárásban kiindulási anyagként a természetben előforduló L-konfigurációjú, optikailag aktív triptofánból indultak ki, majd ennek izopropilészterét képezték. Az L-triptofán-izopropilésztert egy etil-valeriánsav-klorid-származékkal reagáltatták, a kapott klórpentanoil-triptofán-izopropilésztert foszforoxikloriddal benzolban gyűrűzárásnak vetették alá, majd metilénkloridban egy gyenge bázissal kezelték, így a II általános képletű vegyületek körébe eső, optikailag aktív 1 -etil-hexahidro-indolokinolizin-6-karbonsav-izopropilészter perklorátjáí állították elő. A vinkamin előállítására szolgáló eljárás következő lépéséhez az akrilsavészter-származékkal végzett elektrofil alkilezéshez azonban ebből a perklorátból a bázist előbb fel kellett szabadítani. A bázis felszabadítását 2 %-os vizes nátriumhidroxiddal végezték metilénkloridban, a kapott termék azonban már racémnek bizonyult. Magasabb pH-tartományban tehát az észter-csoport melletti szénatom hordozta optikai aktivitás clvész. Alacsonyabb pH-tartományban viszont nem szabadítható fel a bázis a perklorátjából. Alihoz viszont, hogy az indo!o[2,3-a]kinolizin vázrendszer 1-es szénatomján elektrofil alküezést tudjunk kiváltani, az indolokinolizíniumsóból a megfelelő bázist fel kell szabadítani. Meglepő módon azt találtuk, hogy valamely királis indolo[2,3-a]kinolizíniumsó katalitikus mennyiségű erős bázisok, előnyösen alkáiifémalkoholátok, mint amilyen a kálium-tercier-butilát, jelenlétében alkilezhetŐ a meglévő kiralitáscentrum károsodása nélkül. Katalitikus mennyiségű erős bázis felhasználását alkilezésnél eddig csak akirális vegyületek esetén említették [Tetrahedron 34, 3001-3004 (1978)]. Ezzel az alkilezési módszerrel valamely hexahidro-indolokinolizíniumsóból és egy megfelelően nagy reaktivitású elektrofil olefinnel, mint amilyen az akrolein vagy a metilénmalonészter, biztosítani lehetett az addíciós reakció teljes végbemenetelét. A találmány szerinti eljárás királis kiindulási anyagaként a nagy optikai forgatóképességű II általános képletű vegyületet használjuk. A11 általános képletű optikailag aktív kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy valamely optikailag aktív triptofán-észter. származékot alkil-valeriánsav-halogenid származékkal savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk és a kapott optikailag aktív halogénpentanoil-triptofánészter származékot ciklizáló dchidratálásnak vetjük alá, majd ezt követően gyenge bázissal kezeljük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
