183233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló és immunszabályoz hatású, új piridin- és pirimidin-származékok előállítására
1 183 233 2 jük meg, amelyben a kísérleti vegyület azon képességét mérjük, hogy milyen mértékben állítja vissza az eritrociták rozettaképződését timektomizált, azaz csecsemőmirigyüktől megfosztott egereken. Ezeket a teszteket az alábbiakban részletesebben ismertni fogjuk. A jelen találmány még az előbb említett piridin- és pirimidin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A jelen találmány szerinti piridin-alkoholok, -éterek és -észterek előállítására különféle alkalmas eljárások állnak rendelkezésre. Ezeket a módszereket az alábbiakban soroljuk fel: 1. 4-Pikolil-merkaptán vagy 2-(4-piridil)-etil-merkaptán regáltatása egy megfelelően helyettesített halogénhidrinnel. Az 1. Reakcióábra néhány példát mutat be erre az eljárásváltozatra. 2. 4-Pikolil-merkaptán vagy 2-(4-piridil)-etil-merkaptán reakciója egy a-halogén-savval vagy -észterrel, amit egy alkalmas hidriddel alkohollá történő redukció, vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel végzett addíciós reakció követ. Erre az eljárásváltozatra a 2. R.eakcióábra mutat be néhány példát. 3. 4-PikoliJ-merkaptán vagy 2-(4-piridil)-etíl-merkaptán reagáltatása valamilyen a-halogén-ketonnal vagy a-halogénaldehiddel (előnyösen acetál formájában védve), ezt szükséges esetben a védőcsoport eltávolítása követi, majd egy alkalmas hidriddel történő redukció, vagy a megfelelő Grignard-reagenssel való addíciós reakció következik. Ezt az eljárásváltozatot a 3. Reakcióábrán szereplő példák szemléltetik. 4. Valamely 4-pikolil-halogenid vagy 2-(4-piridil)-etil-halogenid reakciója egy megfelelően helyettesített merkaptánnal (lásd az előbbiekben leírt 1. módszert). Ilyen reakciókat ábrázol példaképpen a 4. Reakcióábra. 5. Valamely 4-pikolil-halogenid vagy 2-(4-piridil)-etil-halogenid reakciója egy a-merkapto-sawal vagy egy a-merkapto-észterrel,amit egy alkalmas hidriddel végzett redukció vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel (lásd az előbbi 2. eljárásváltozatot) végzett addíció követ. Ezt a módszert példaképpen az 5. Reacióábra szemlélteti. 6. Valamely 4-pikolil-halogenid vagy 2-(4-piridil)-etil-halogenid reakciója egy o-merkapto-ketonnal, amit egy hidriddel végzett redukció vagy egy megfelelő Grignard-reagenssel végzett reakció (lásd 3. módszer) követ. Néhány példát erre az eljárás a 6. Reakcióábrán mutatunk be. 7. Valamilyen merkapto-alkohol, merkapto-észter vagy merkapto-keton addíciója 4-vinil-piridinre, amit egy hidriddel végzett redukció vagy egy megfelelő Grignardreagens addíciója követ. Ezt a módszert például a 7. Reakcióábrán levő reakcióegyenletek szemléltetik. 8. Az 1-7. módszerek bármelyikével előállított alkoholok acilezése vagy alkilezése. Az 1-6. eljárásváltozatoknál minden esetben előfordul egy olyan reakció, melynek során egy szerves halogenid halogénatomját helyettesítjük egy szerves tiocsoporttal. A reakciót elősegíti egy ekvivalens erős bázis használata; ez a merkaptánt anionos sóvá alakítja át, amely sokkal reakcíóképesebb a szerves halogenidnek tioéterré történő átalakítása szempontjából. Amennyiben az egyik reaktánsként a piridin-származék valamilyen savval képezett sóját (pl. 4-pikolil-kíorid-hidrokloridot) vagy egy savat (pl. a-merkapto-propionsavat) alkalmazunk, úgy a bázisból további mennyiséget adunk a reakcióelegyhez. Ehhez a reakcióhoz számos oldószer alkalmas, az egyedüli követelmény az, hogy az oldószer a reaktánsokkal és a termékkel szemben inert legyen és hogy a reaktánsokat egy bizonyos mértékig oldja. Vizes és poláros szerves oldószerek általában használhatók az ilyen helyettesítési reakciókhoz. Ezek közé az oldószerek közé tartoznak az 1-5 szénatomos alkoholok, a 3-6 szénatomos ketonok, az 1-3 szénatomos fornramidszármazékok, a 2-4 szénatomos acetamid-származékok, a; acetonitril és a dimetil-szulfoxid. Az oldószernek előnyösen kevésbé savasnak kell lennie mint a merkaptánnak, ez ugyanis megkönnyíti a tio-anion képződését. Az alkalmazott reakcióhőmérséklet nem kritikus, pl. 0-120 °C-on, előnyösebben 10-75 °C-on, legkényelmesebben azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. A hőmérsékletnek elég magasnak kell lennie ahhoz, hogy jó k termelést kapjuk, de nem szabad olyan magasnak lennie, ami nem kívánt bomláshoz vezet. Szakmai körökben jól ismert, hogy a reakciósebesség változó a szerves h dogenid fajtától függően (reakcióképesség: J > Br > Cl), é: függ mind a halogenid mind a merkaptán szerkezetétől, valamint az oldószertől. A reakcióidő annyi legyen, h rgy a reakció csaknem teljesen végbemehessen (pl. > 95 %-os konverzió, ha a halogenidből és a merkaptánból ekvivalens mennyiséget alkalmazunk), hogy a maximális kitermeléseket elérjük (pl. 1 órától néhány napig tartó reakcióidő). Ezeket a reakciókat vékonyrétegki omatográfiás módszerrel könnyen ellenőrizhetjük, aminek során a kereskedelemben nagy választékban kapható és valamilyen ultraibolya indikátort tartalmazó szilikagél lemezeket használunk. Alkalmas eluálószerek a kloroform-metanol elegyek, mimellett ezen oldószerek részarányát a reakciótermék polaritásának megfelelően választjuk meg, ami a gyakorlatban jól ismert fogás. A legtöbb ilyen típusú reakciónál 9 rész kloroformból és 1 rész metanolból álló eluálószer jól alkalmazható. A polárosabb vegyületek számára a metanol részarányát növeljük (pl. 4 rész kloroform/1 rész metanol). Néhány esetben előnyös, ha legfeljebb 5 % ecetsavat adunk az eluálószerhez, különösen savaddíciós sók esetében. Az eluálószerhez még etil-acetátot, továbbá más alkoholokat (pl. butanolt), valamint egy bizonyos mennyiségű vizet is adhatunk. A reakció.előrehaladtával 1 ekvivalens mennyiségű erős sav keletkezik, amelyet a reakciónál alkalmazott i mól bázis közömbösít. Ennélfogva a reakció ellenőrzésénél a pH-mérés segítséget nyújt. A 7. eljárást, vagyis a merkaptánok addícióját 4- -vlnil-piridinre, ugyanolyan hőmérsékleti viszonyok között és ugyanolyan oldószereket használva valósítji k meg, mint amilyeneket a szervesen kötött halogénnek szerves tiocsoporttal való helyettesítésénél használunk. Ezeket az előbbiekben már ismertettük. A megfelelő reakcióidőket ebben az esetben is valamilyen vékonyréteg-kromatográfiás rendszer segítségével határozhatjuk meg. A fenti 2., 3., 5., 6. és 7. eljárásoknál szükséges hidrides redukciókat számos reagenssel valósíthatjuk meg és általában enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk; jellemező, hogy 0-50 °C hőmérséklettartományban, de a legkényelmesebben szobahőmérsékleten dolgozunk. A kereskedelemben kapható legközönségesebb fém-hidrid redukálószerek csökkenő aktivitási sorrendben: lííium-alumínium-hidrid, lítium-bór-hidrid és nátrium-bór-hidrid. Ez utóbbit lítium-klorid vagy alumínium-klorid hozzáadásával lehet aktiválni. Ugyancsak kap-5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
