183212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-béta-acetoximetil--2-alfa-metil-peram -3-alfa-karbonsav-1,1-dioxid előállítására
1 183 212 2 (Na2S04) szerves fázist vákuumban bepároljuk és ily módon 4,8 g barna olajat nyerünk, mely lassan kikristályosodik. A fenti terméket 35 ml kloroformban feloldjuk és 5 g 85 %-os 3-klórperbenzoesavval 19 órán át tovább oxidáljuk. A re akció elegye t az előzőek szerint feldolgozva a nyers címbeli terméket kapjuk. Ezt a nyers terméket diklórmetánban feloldjuk és az oldatot telített vizes nátriumhidrogén karbonáttal mossuk. A diklórmetános oldathoz magnéziumszulfátot és színteienítésre alkalmas szenet adunk, majd a szűrt oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon 3,0 g (79 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. A termék NMR-spektruma (CDCl3) abszorpciót mutat 1,25 (s, 3H), 2,00 (s 3H), 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2H) és 7,30 (s, 5H) ppm-nél. 2. példa 2ß-Acetoximetil-2a-metil-( 5R )-penam-3<x-karbonsav 1,1-dioxid 84,5 g benzi! 2(3-acetoximetil-2a-metil-(5R) penam-3a-karboxilát 1,1-dioxidnak 1,1 liter etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk 44 g 5 %-os palládium-szénen katalizátort. A reakcióelegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3,4 at-nál 2 órán át rázatjuk, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A fenti szűrletet egy ismételt kísérlet megfelelő szűrletével egyesítjük és a térfogatot 1,5 1-re csökkentjük. Ehhez az oldathoz lassan 1,7 1 hexánt adunk, a térfogatot körülbelül 2,1-re csökkentjük, a kicsapódott szilárd anyagot kiszűijük, hexánnal sűrű szuszpenziót készítünk és ily módon 98 g (76 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Az NMR-spektrum (CDCI3 + DMS0-d6) abszorpciót mutat 1,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), és 4,65 (m, 4H) ppm-nél. A termék IR-spektruma (KBr tabletta) abszorpciót mutat 1785, 1330, 1225 és 1190 cm'1 -nél. Elemanalízis a C10H13NO7S képlet alapján: számított: C, 41,2: H, 4,49: N, 4,80: S, 11,00 %; mért: C, 41,34: H, 4,55 :N,4,81:S, 11,08%. 3. példa Benzil 2ß-acetoximetil-2a-metil-(5R ) penam-3a-karboxilát 68 ml ecetsavanhidrid és 10 ml toluol elegyét egy desztillációs feltéttel és hűtővel ellátott gömblombikban 112 °C-ra melegítjük. Mikor a hőmérséklet eléri a 112 °C-os értéket, a desztilláció megkezdődik és ezután előmelegített toluolt (körülbelül 100 °C-os) adagolunk a gömblombikba olyan mennyiségben, amennyi párlat összegyűlik. A lassú desztillálást és az előmelegített toluol adagolását 20 percig folytatjuk, majd 10 g benzil-2,2 -dimetil-(5R)penam -3a-karboxilát-la-oxidot adunk a folyadékhoz, minek hatására azonnal egy oldat keletkezik. A lombikban levő oldat lassú desztillálását és az előmelegített toluol adagolást további 15 percen keresztül folytatjuk. Az egész eljárás alatt a teakcióelegy hőmérsékletét 112 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a gömblombikban levő folyadékot szobahőmérsékletűre lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így nyert barna színű olajat 100 ml etilacetát és 100 ml víz között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját 7,9-re állítjuk be és a szerves fázist eltávolítjuk. A szerves fázist először vízzel, azután telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd nátriumszulfát és színtelenítő hatású szén felhasználásával szárítjuk és színtelen! tjük. Vákuumban történő bepárlás után 10,1 g nyers címbeli terméket kapunk. 4. példa Bemil-2fi-acetoximetíl-2a-meiil-( 5R ) penam-3<xkarboxilát A 3. példában leírt eljárást 10-szeres mennyiségek alkalmazásável megismételjük, és azzal a különbséggel, hogy a benzílészter hozzáadása után a belső hőmérsékletet 115 °C-on tartjuk és a melegítést a benzílészter hozzáadása után még 1 órán át folytatjuk. Ily módon 122 g címbeli nyers terméket nyerünk. A jelen példa szerinti terméket a 3. példában nyert termékkel egyesítjük, majd 4 kg szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 1:9 etilacetát-kloroform eleggyel, 500 ml-es frakciókat véve, eluáljuk. Ezután vékonyrétegkromatográfiás analízist végzünk és bizonyos frakciókat egyesítünk úgy, hogy három fő frakciót nyerjünk. Az 1. frakció 7,0 g olaj, melyet kiöntünk. A 2. frakció 67.5 g szilárd anyag, mely lényegileg tisztán a címbeli termék. A 3. frakció is lényegileg a tiszta címbeli termék (21,7 g). A 2 és 3 frakció együtt 72 %-os kitermelést jelent. A 2. frakciót 450 ml ízopropilalkoholban 60 °C hőmérsékleten feloldjuk, az oldatot lassan lehűlni hagyjuk, majd a terméket szűréssel egyesítjük. Átkristályosítás után 34,1 g anyagot nyerünk. Ennek az anyagnak az NMR-spektruma (CDC13) abszorpciót mutat 1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (d-nek d, 1H), 3,55 (d-nek d, 1H), 4.05 (q, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), és 7,30 (s, 5H) ppm-nél. 5. példa BenziI-2ß-acetoximetil-2a-metil-( 5R ) pemm-3oi-karboxilát 31 g benzil-2,2-dimetil(5R)penam-3a-karboxilát-ía-oxidnak 210 ml ecetsavanhidriddel és 320 ml toluollal készített oldatát forráspontig melegítjük. A folyadékot lassan hagyjuk kidesztillálni és cseppenként annyi toluolt adunk hozzá, hogy a reakcióedényben a térfogat konstans legyen. 30 perc múlva mintát veszünk, NMR-spektroszkopiás módszerrel megvizsgáljuk, mely szerint a reakcióelegy benzil-2,2-dimetil-(5R)penam-3a:-karboxilát-1 a-oxidot, benzil-2,2-dimetil-(5 R)-penam-3a-karboxilát-1 j3-oxidot és benzil-2|3-acetoximetil-2a-metil-(5R) penam-3a-karboxilátot körülbelül 1:4:4 arányban tartalmaz. A lassú desztillációt és a friss toluol adagolást további 25 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre lehűtjük. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk a visszamaradó anyagot víz és etilacetát között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját 3,-ra beállítjuk és a fázisokat 15 percig kevertetjük. Ezután a pH értéket 8,0-ra megnöveljük és a fázisokat 5 10 15 20 2E 30 35 40 45 50 55 60 65 6
