183206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására
1 183 206 2 A találmány tárgya eljárás szubsztituált oxiránkarbonsavak előállítására. Szubsztituált liáromgyűrűs vegyületek tengerimalac májmikrozóma -epoxidhidráz szubsztrátumként vagy inhibitorként történő alkalmazásának vizsgálata során többek között feniloxiránkarbonsavésztereket, pl. 2-feniloxirán-2-karbonsaveti!észtert próbáltak ki (F. Oesch és mások: Biochem. 10. köt., 26. sz., 4858-66; 1971). Az izámsav szerkezetének felderítése során metil-N-acetilizatinát fölös mennyiségű diazometánnal végzett reakciója útján metil-2-(o-acetaminobenzil)-glícidátot nyertek {P. de Mayo és J. J. Ryan: Can. J. Chem., 45. köt., 2177-2190. old., 1967.). Specifikus hatású gyógyászati hatóanyagokként bizonyos szubsztituált oxiránkarbonsavakat találtunk fel. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű - ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trilluor-metil-csoport, R2 jelentése R1 -nel azonos, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és n jelentése 1-től 8-ig terjedő egész szám — szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint sóik és alkilésztereik előállítására. Rövidszénláncú alkílcsoport alatt 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat értünk. Egyenes széniáncú alkilcsoportok pl. a metil-, etil-, n-propil- és n-butiicsoport, előnyösen az 1-2 szénatomos csoportok. Elágazó szénláncú alkilcsoportok, például az izopropil-, izobutil- és szek-butilcsoport, melyek közül a 3-szénatomos csoport előnyös. A rövidszénláncú alkoxicsoportok alkilcsoportja lehet egyenes és elágazó szénláncú alkílcsoport. Rövidszénláncú alkoxicsoportként a metoxícsoport használata előnyös. Halogénatom alatt fluor-, klór- vagy brómatomot értünk, ezek közül különösen a fluor és klóratom előnyös. Az R1 és R2 szubsztituensek előnyösen méta- vagy para-helyzetűek. Sókként a szervetlen és szerves bázisokkal képezett sók jönnek számításba. A farmakológiailag el nem viselhető sókat önmagukban ismert módszerekkel farmakológiailag, vagyis biológiailag elviselhető, a találmány szerint előnyös sókká alakítjuk át. A sóképzéshez szükséges kationokként elsősorban alkálifémek-, alkáliföldfémekvagy földfémek kationjait használjuk, de szerves nitrogénbázisok, mint aminok, aminoalkanolok, aminocukrok, bázikus aminosavak stb. megfelelő kationjai is alkalmazhatók . Példaként a lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium, alumínium, etilén-diamin, dimetil-amin, dietil-amin, morfolin, piperidín, piperazin, N-(rövidszénláncú) alkil-piperazin (pl. N-metil-piperazin), metil-ciklohexil-amin, benzil-amin, etanol-amin, dietanol-amin, trietanol-amin, trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán, 2-amino-2-metil-propanol, 2-amino-2-metiI-l ,3-propándiol, glükamin, N-metil-g] ükamin, glükózamin, N-metil-glükózamin, lizin, ornitin, arginin, kinolin sóit említjük. A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja az (I*) általános képletű - ahol R1* és R2* szubsztituensek méta- vagy para-helyzetűek, és R1 * jelentése hidrogénatom,klóratom, metil-, metoxivagy trifluor-metil-csoport, R2 * jelentése hidrogén- vagy klóratom R3* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkílcsoport, és n* jelentése 3-tól 7-ig terjedő egész szám — szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint sóik és alkilésztereik előállítására. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja olyan (1**) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, farmakológiailag elviselhető sóik és alkil-észtereik előállítására vonatkozik, melyekben R1 ** és R2** szubsztituensek méta- vagy para-helyzetűek és rí ** jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport, R2** jelentése hidrogénatom, R3** jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és n** jelentése 3 vagy 4. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja olyan (l***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képezett, farmakológiailag elviselhető, szervetlen vagy szerves savakkal képezett sóik és alkil-észtereik előállítására vonatkozik, melyekben R’ *** és R2*** szubsztituensek méta- vagy para-helyzetűek és ri *** jelentése hidrogénatom, klóratom vagy trifluor-metil-csoport, r2 *** je]entéSe hidrogénatom, R3*** jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, és n*** jelentése 5. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös tulajdonságú vegyületek a: 2 -{3 -(3 -klór-fenil)- propil] -oxirán-2-karbonsav-etilészter, 2 -[3 -(4 -klór-fenil)-propil]-oxirán-2-karbonsav-etilészter, 2-[3 -(3 -trifluor-metil-fenil) -propil] - oxirán -2 -karbonsavetilészter, 2-(5 -feni!-pent il)-oxirán-2-karbonsav-etilészter, 2-[5-(4-klór-fenil)-penti]]-oxirán-2-karbonsavetilészter, a megfelelő oxirán-2-karbonsavak, valamint farmakológiailag elviselhető sóik. Az (1), (!*), (!**) és (1***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavaknak kiralitási centruma van. A találmány szerinti eljárás oltalmi köre ezért kiterjed a racemátokra és enantiomerekre, valamint ezek elegyére is. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, ezért iparilag hasznosíthatók. Hypoglykemiás és hypoketonemiás hatásúak. Az (1), (I*), (1**) és (I***) általános képletű szubsztituált oxiránkarbonsavak, valamint farmakológiailag elviselhető sóik előnyös hatása lehetővé teszi alkalmazásukat a humán- és állatgyógyászatban olyan betegségek profílaktikus kezelésére, amelyek a glükóz- és zsiradékanyagcsere zavarain alapszanak. Használhatók például prediabetikus állapotok kezelésére a diabetes kifejlődésének megakadályozására, kialakult diabetes, pl. felnőttek cukorbaja, fiatalok labilis cukorbaja és minden olyan betegségi állapot kezelésére, amely patológiásán megnövekedett ketontermeléssel kapcsolatos. A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő. Gyógyszerkészítményként a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
