183177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ß-laktám- antibiotikumok előállítására

1

183 177

2

6. táblázat

Különféle cefalosporinok legkisebb gáti ) koncentrációi (LGK) pg/ml-ben

Vegyület

jele

S. aureus SG 511

E. coli ATCC 11775

Pseud.

aerug.

Hbg.

Pseud.

aerug.

Walter

Klebs.

pneum.

ATCC

10031

Klebs.

pneum.

272

Prot.

mit.

Hbg.

Prot.

rettg.

Eb.

cloaceae

E. coli R+TEM

Serr.

marcesc.

ATCC

13880

Cefuroxim

1

8

128

128

Z.

4

0,5

2

32

4

8

Cefazolin

0,06

4

128

128

1

2

4

128

128

4

128

J

0,5

0,25

8

4

0,5

0,5

0,12

0,5

0,5

8

0,25

K

1

0,5

16

8

1

1

0,25

1

4

16

12

L

0,5

0,12

4

4

0,25

0,25

0,06

0,5

0,25

4

0,25

M

0,25

0,25

8

4

0,25

0,5

0,12

0,5

0,25

2

0,5

N

0,5

0,25

8

4

0,25

0,25

0,12

0,5

0,25

4

0,25

O

0,25

0,25

4

4

0,25

0,25

0,12

0,5

0,5

4

0,5

P

0,25

0,12

4

4

0,25

0,5

0,06

0,25

0,5

4

0,25

Amint ebből a táblázatból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek hatásossága a típusos Gram-negatív kórházi baktériumokkal szemben határozottan felülmúlja az összehasonlításra használt vegyületek hatásosságát, és 3Q ugyanakkor Gram-pozitív baktériumokkal szembeni hatásosságuk megmarad. Hangsúlyozni kell jó hatásosságukat Pseudomonas törzsekkel szemben.

A 4. és 6. táblázat vegyületeinek akut toxicitását laboratóriumi fehér egerekbe perorálisan és szubkután 35 emelkedő adagokban való beadással határoztuk meg.

Azt az adagot jelöljük LD50-nel, amelynek beadása után 8 napon belül az állatok 50 %-a elpusztul. Mindegyik vegyület perorális beadásánál 4 g/kg-nál nagyobb LD50 értéket és szubkután beadásnál 3 g/kg-nál nagyobb 40 LDS0 értéket mutatott, azaz 3 g/kg adagmennyiségtől egy állat sem pusztult el, a vegyületek tehát gyakorlatilag nem toxikusak.

A találmány szerinti vegyületek egy sorozatát egerekben in vivo mesterséges fertőzéssel vizsgáltuk. Patogén 45 baktériumként Excherichia coli ATCC 11 775 és Pseudomonas aeruginosa Walter törzseket alkalmaztunk. 5% mucint tartalmazó 0,2 ml baktériumszuszpenzióval intraperitoneálisan fertőztük az állatokat. Ez a mennyiség egerenként mintegy 1,4 X 106 E. coli sejtnek, illetve 50

1,3 X 106 Pseudomonas sejtnek felelt meg. Az NMRI törzsbeli nőstény egereket 10 állatból álló csoportba osztottuk; két csoportot kezeletlenül hagytunk, a többi csoportot a mindenkori találmány szerinti cefalosporin különböző adagjaival az ED50 meghatározására (ED50 55 az az adag, amelynek beadására az állatok 50 %-a életben marad) szubkután kezeltük. Az Escherichia coli fertőzés után az első napon háromszor (a fertőzés utáni 1., 4. és

7. órában) és a második napon kétszer kezeltük az állatokat. A Pseudomonas fertőzés utáni első napon hatszor 60

(a fertőzés utáni 1., 3., 5., 7., 9., 11. órákban) és ezutáni két napon naponta kétszer kezeltünk.

A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. Az ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti jellegzetes penicillinekkel és cefalosporinokkal kapott eredményeket a 7. táblázatban foglaltuk össze.

7. táblázat

ln vivo hatás egereknél

a) E. coli fertőzés (szubkután beadás)

Vegyület jele

ED so (mg*/kg)

A

0,7

B

1.3

C

0,8

D

0,8

H(Azlocillin)

~ 35

J

0,3

L

0,2

M

0,8

N

0,6

Cefuroxim

37

^adagonként

13