183156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolo-kinolin származékok előállítására
Í83 1 r S metanollal és azután dietil-éterrei mossuk ;s szárítjuk, A 2-(p-metilkarbamoU-ammofeml)-pirazo' '.f4,3-c]kinohn-3(5H)-ont kapjuk, amely az infravörös siefctramban 895,869,850,825,816,812,785,780,767 és v. RcnT’-né! mutat elnyelést. 16. példa 38,5 ml 0,17 mólos xilolos 4-klór-kinolin-3~e 1-karboxilát oldatát és 30 ml xilolban oldott 0,96 g p-ciaaofenil-hidrazin elegyét 3 órán át keverés közben 115- 20°-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűljük és 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és a szilárd anyag feloldásához elegendő mennyiségű vízzel keverjük. A vizes fázist elkülönítjük, kétszer mossuk dietil-éterrei és azután 1,07 g ammónium-klorid vizes oldatával kezeljük. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A 2-(p-cianoíeniI)-pirazoloj4,3-c]kinolin-3(5H)-oní kapjuk, amely az infravörös spektrumban 885, 830, 780, 755 és 730 cm'1-nél mutat elnyelést. 17. példa 1 g 2-(p-cianofenil)-pirazolo[4,3-cjkinolin-3(5H)-ont! 3,50 ml 1 n vizes nátrium-lűdroxid-oldatoí és 10 ml etanolt elegyítünk és szobahőmérsékleten keverjük a szilárd anyag feloldódásáig. Az oldatot azután 1,4 ml 30 %-os hidrogén-peroxiddal kezeljük, ekkor azonnal csapadék válik ki. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szilárd anyagot dimetil-formamidból átkristályosítjuk. A 2-(p-karbamoilfeni1)-pirazo!o[4,3-c]~ kinoíin-3(5H)-ont kapjuk, amely az infravörös spektrumban 885, 853, 830, 785, 775, 752 és 732 cm"1-nél mutat elnyelést. 18. példa 1 g 2-(p-cianofeni!)-pirazolo[4,3"c3fcinolin~3(5H)-ont és 50 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot elegyítünk és 3 órán keresztül visszafolyatással forraljuk. Az oldatot 50 ml sósavval savanyítjuk, szűrjük és az elkülönített csapadékot szárítjuk. Ezt 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal felvesszük és az oldatot 1 n sósavval pH = 6-7 értékre állítjuk be. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, vízzel eldörzsöljük és szárítjuk. A 2-(p-karboxifenil)-pirazolo[4,3-c]kinolin-3(5H)-on 3/2 hídrátot kapjuk, amely az infravörös spektrumban 886, 858, 820, 780, 770, 760 és 730 cm'1-nél mutat elnyelést. 19. példa 1 g 4-k!órkinolin-3-(N-fenil-N-trifluor-aeetil-amino)-karboxamid minimális mennyiségű 50 %-os vizes tetrahidrofuránnal készíteti oldatának pH-értékét lítium-hidroxid hozzáadásával 10-re állítjuk be. Az elegyet 4S órán át szobahőmérsékleten keverjük, a tetrahidrofurán nagy részérsek eltávolítása céljából íöményítjük, díklór-metánnal mossuk és híg sósavval savanyítva a pH-értékét 3-ra állítjuk be. A kapott csapadékot leszívásuk és preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Toluol :etanol: tömény ammöniurrt-hidroxid (70:30:3) eleggyel eluálunk. A 2-fenü-pirazolof4,3-c]kinoiin-3(5H) -ont kapjuk, ami 32ó-328°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 10,8 g fenil-hidrazín 320 ml dsetil-étenel készített oldatát jéggel hűtjük és 15 percen belül 25 ml tíietil-éterben oldott 10,5 g trifUror-ecetsavanhidriddel elegyítjük cseppenként. Az elegyet 0-5" -on 15 percen át, azután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és utána szűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot dietil-éter/n-heptán elegyből kikrístályosítjuk. A /3-trifluoracetil-fenilhidrazint kapjuk, ami 119-121°-on olvad. Ez utóbbi vegyidet 1,5 g-ját, 100 ml tetrahidrofuránt és 0,06 g lítium-hídridet tartalmazó elegyet a nedvesség kizárásával 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, hogy oldatot kapjunk. 1,9 g4-klór-3-klórkarbonil-kinolin-hidroklorid 100 m! tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,06 g lítium-hidridet keverünk a nedvesség kizárása mellett egy percen át 10°-on és ezt az oldatot adjuk 10 mS-es részletekben a fenti oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, azután 8 órán át visszafolyatással forraljuk és csökkentett nyomáson föméiiyítjiik. A 4-klórkino!in-3-(N-fenil-N-trifIuor-acetil-aminoVkarboxamidot kapjuk, amit további tisztítás nélkül alkalmazunk. 20. példa 0,211 g 4-(0-metí!-hidroxilamino)-kinolin-3-(N-p-klórfenilj-karboxamidés 15 ml eutektikusdifenil-éter/bifeni! elegy keverékét nitrogénatmoszférában 2 órán keresztül 240°-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten hűtjük, 150 ml petroléterrei hígítjuk és a kapott csapadékot elkülönítjük. Ezt petroléterrei mossuk, 15 ml lietil-éterrel és 3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal egy órán át keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrlet fázisait elkülönítjük. A vizes fázist 0,32 g ammólium-kloriddal kezeljük. A keletkezett sárga csapadékot .Elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. A 32c-os olvadásponttá 2-(p-klórfenil)-pirazoloí4,3-c]kinoltn-3- 5H)-ont kapjuk. A termék az 1. példa szerinti termékkel azonos. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 11,62 g 4-hidroxikinolin-3-karhonsav (M. Harama et al., Chem. Pharm. Bull.. 26, 3856 [1978]), 7,84 g p-klőranilin, 17,59 g l-etoxi-fcarbonü-2-etoxi-l,2-dihidrok:noîin és 150 m! dimetii-formamid keverékét 2 órán át 60—70°-on melegítjük, hogy' tiszta oldatot kapjunk. Ezt lehűtjük, szűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrei eldörzsöljük,, szűrjük és a csapadékot dietil-éterrei mossuk. Elegyet kapunk, ami r kiindulási anyagként használt sav maradékát tartalmazza. Az elegyet 100 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldattal 1,5 órán át keverjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A 4-hidroxikinoIin-3-(N-p-kIórfenií)-karboxarcidot kapjuk, amely az infravörös spektrumban 3450, 2250 és 3210 cm'’-nél mutat elnyelést. Ez utóbbi vegyület 1 g-ját és 25 ml foszforil-klorid elegyét 3 órán át 80°-on melegítjük, hogy tiszta oldatot kapjunk. Ezt bepároljuk, a maradékot 400 ml 1:1 arányú jég és 2 normál vizes nátrium-hidroxid-oldat eleggyel kezeljük, 200 ml dikiór-metánna! keverjük, szűrjük és a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A 4-k!órkinolin-3-(N-p-klőrfeni!)-karboxamidot kapjuk, amely 229-234°-on olvad. (Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy először az említett savat fosz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
