183155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkamin-származékok előállítására
1 183 155 2 A találmány tárgya új eljárás 6 általános képletű vink aminszármazékok — ahol R jelentése etilcsoport, valamint 7 és 8 általánes képletű vinkaminszármazékok, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport előállítására. A szakirodalomban már több vinkaminszintézist ismertettek; ezek vagy a természetes alkaloidokból kiinduló félszintézist (a 7 147 7.31 sz. francia szabadalmi leírás szerinti taberzoninból kiinduló szintézist), vagy pedig a totálszintézist (a 7 011 406 sz. francia, a 3 545 583 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások), a 4 képletű vegyületek redukcióját (a 2 506 533 sz. NSZK-beli és a 170 219 sz. magyar szabadalmi leírások) a vinkaminsavészterek egymásba való átalakítását (a 163 434 sz. magyar, a 322 118 és 332 567 sz. osztrák, az 1 252 618 sz. Nagy-Britannia-i és az 580 628 sz. svájci szabadalmi leírások) ismertetik. A vinkamin értékes farmakológiai tulajdonságai - így az agy oxigénellátását segíti elő, az agyi ereket szabályozza és az agy vérátáramlási zavarainak kezelésében hatásos - ismertek. A találmány szerinti szintézist egy 1 képletű l-etil-2,3,4,6,7,12 - hexahidro - indoto[2,3a]kinolizinből kiindulva végezzük, amely terméket Wenkert és Wickberg írt le [J. Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965)]. A 6 általános képletű vegyület szintézisét az 1. reakcióvázlat, a 7 és 8 általános képletű vegyületek szintézisét a 2. reakcióvázlat mutatja be. A 6 általános képletű vegyiilctct - ahol R jelentése etilcsoport — a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy 1 képletű enamint reagáltatunk 2 általános képletű brómpiruvát-(2,4-dinitrofenil)-hidrazonnal- ahol R jelentése a fenti —, majd az így kapott 3 általános képletű vegyületet - ahol R jelentése etilcsoport - a 4 általános képletű ciklizált vegyületté alakítjuk, ezt redukálva a 6 általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R jelentése etilcsoport, vagy a 3 általános képletű vegyületet az 5 általános képletű vegyületté redukáljuk, az 5 általános képletű vegyületet a 6 általános képletű ciklusos vegyületté alakítjuk. Az első műveletben oldószerként etil-acetátot alkalmazunk szobahőmérsékleten. A 3 általános képletű vegyület — ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport - 4 általános képletű vegyületté — R jelentése a fenti - alakítását szobahőmérsékleten, acetonitril és víz elegyében, előnyösen 1:3 arányú elegyében végezzük, és a pH értékét nátrium-boráttal és sósavval 8-ra állítjuk be. A 4 általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - megfelelő közegben redukáljuk, így cinkkel, 50 %-os ecetsav jelenlétében vagy ugyancsak 50 %-os ecetsav jelenlétében, Raney-nikkel-katalizátorral. A 3 általános képletű vegyület redukálását 5 általános képletű vegyületté - ahol R jelentése a fenti - például savas közegben, alkálifém-hidriddel végezhetjük, és oldószerként metanolt vagy acetonitrilt használunk. Az olyan 5 általános képletű vegyületet, ahol R jelentése etilcsoport, 6 általános képletű vegyületté — ahol R jelentése etilcsoport - alakítását 15 %-os titán(III)-klorid-oldattal végezzük, oldószerként metanolt vagy acetonitrilt alkalmazva, ami formaldehidet és egy savat, így sósavat vagy ecetsavat tartalmaz, 20-140° közötti hőmérséklet-tartományban. A találmány szerinti szintézissel a 6 általános képletű vegyületet racemát (±) alakban kapjuk. Az 5 általános képletű vegyületet a 3 általános képletűből kiindulva közvetlenül cisz alakjában kapjuk, legalább 80 %-os arányban. A 6 általános képletű vegyület a 14-helyzetű szénatom két epimerjének elegye, melyben a 3-helyzetű proton és a 16-helyzetű etilcsoport egymáshoz képest cisz-helyzetű. A találmány szerinti eljárással az apovinkamint és a dezoxi-vinkamint úgy állítjuk elő, hogy az 1 képletű enamint reagáltatjuk a 2 általános képletű etil- vagy metil-brómpiruvát-(2,4-dinitrofenil)-hidrazonnal, majd a 3 általános képletű vegyületet redukáljuk 5 általános képletű vegyületté, amelyet azután hangyasavban 15 %-os titán(III)-klorid-oldattal reagáltatva 7 általános képletű vegyületet, etil-apovinkaminátot (R jelentése C2H5-csoport) vagy apovinkamint (R jelentése CH3-csoport) kapunk vagy 30 %-os titán(III)-klorid-oldattal reagáltatva 8 általános képletű vegyületet az etil-dezoxi-vinkaminátot (R jelentése C2H5-csoport), vagy dezoxi-vinkamint (R jelentése CH3-csoport) kapunk. A találmány szerinti eljárással a szintén racemát alakban nyert 5 általános képletű vegyületet jobbra- és balraforgató enantiomerekké választjuk szét, és ebből kiindulva pedig acisz(+)-etil-vinkaminát és a cisz(-)-etiI-vinkaminát közvetlenül nyerhető. A találmány szerinti eljárással köztitermékként kapott 5 általános képletű vegyület racemátjának szétválasztása valamely optikailag aktív savval, így dibenzoil-L-borkősawal végezhető valamely oldószerben, így acetonitrilben. A következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak, az. infravörös és a magmágneses rezonancia-spektrumok a vegyületek szerkezetét igazolják. A 2 általános képletű kiindulási vegyület új. Abban az esetben, ha R jelentése C2Hs-csoport, a következőképpen állítható elő: 39 g (0,2 mól) etil-brómpiruvátot savban, így sósavban vagy ecetsavban 41 g (0,2 mól) 2,4-dinitrofenil-hidrazinhoz adunk. A reakcióelegyet 20°-ra hagyjuk lehűlni, a keletkezett csapadékot leszűrjük és bő vízzel mossuk, majd vákuumban 60°-on szárítjuk. 60 g etil-(2,4-dinitrofenil)-2-hidrazono-3-brómpiruvátot kapunk. Op.: 150,5 °C. Ezzel azonos módon állítjuk elő a metiI-(2,4-dinitrofenil)-2-hidrazono-3-brómpiruvátot. Op.: 158 °C. 1. példa (±)-Eti!-vinkaminát, 1. reakcióvázlat (6) általános képletű vegyület, ahol R = etilcsoport. 1. 1 - [(2,4 - dinitrofenil) - 2 - hidrazono - 2 - etoxi - karbonil - etil] - 1 - etil - 1,2,3,4,6,7(12H) - hexahidro - indolo - [2,3a]kino!izinium-5-bromid (3 általános képletű vegyület, R = C2H5-csoport), 29 g (77,35 mmól) 2 általános képletű kiindulási vegyületet - ahol R jelentése etilcsoport — 1,7 liter etil-acetátban oldunk. Keverés közben 8,95 g (88,6 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, a KOH-on szárítjuk, majd hozzáadjuk 15,7 g (62,4 mmól) 1 képletű enamin 500 ml etil-acetátta! készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A terméket vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 39 g (az elméleti hozam 99,6 %-a) narancssárga port kapunk, ami 200 °C-on olvad bomlás közben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
