183143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-(2-oxoetil))-cefém-4-karbonsav származékok előállítására

1

183 143

2

[4.2.0] okt-2-én E-izomert 40 ml etil-acetátban oldunk és 28 ml n sósavat adunk hozzá és a kapott emulziót 1 óra hosszat keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 2x25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 25 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, 1,3 g 2-benzhidriI- oxi - karbonil - 8-oxo - 3 - (2 - oxo - etil) - 7 - fenoxi - acetamido-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk krémszínű hab formájában.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'1): 3410, 2740, 1780, 1720, 1700, 1690, 1600, 1590, 1520, 1475, 1455, 1240, 755 és 700.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 3,27 és 3,57 (2d, J = 18, 2H, -S-CHa-); 3,50 és

3,72 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO); 4,57 (s, 2H, -OCH2CO-); 5,04 (d, J = 5, 1H, H a 6-helyzetben) ;

5,96 (dd, J = 5 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,88 (s, 1H, -COOCHC); 9,60 (s, 1H, -CHO).

A 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil) - 8 - oxo - 7 - fenoxi - acetamido - 5 - tia -1 - aza - biciklo -[4.2.0] okt-2-én E-izomert a következőképpen állíthatjuk elő:

21 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-metil-8-oxo-7-fenoxi-acetamido-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-énj 400 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 80 °C-ra melegítjük az oldatot és 7,8 g bisz-dimetil-amino-butoxi-metánt adunk hozzá 30 másodperc alatt. Az oldat zöldesbama színű lesz. Az elegyet 5 percig 80 °C-on tartjuk, majd 500 ml víz, 500 g jég és 1500 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x1000 ml vízzel és azután 500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és 20 g Hgmm (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 250 ml etiléterbe öntjük és az elegyet szűrjük; a szűrletet 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 250 ml izopropüéterbi öntjük. A képződött csapadékot szűrjük és szárítjuk így 11 g 2-benzhidril-oxi-karboml-3-(2-dimetil-amino-- vinil) - 8 - oxo - 7 - fenoxi - acetamido - 5 - tia-1 - aza - biciklo-[4.2.0] okt-2-én E-izomert kapunk sárga szilárd anyag formájában.

Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm'1): 3320, 1765, 1690, 1615, 1540, 1500, 1460, 1240, 760 és 705.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 2,90 (s, 6H, >N-CH3); 2,93 és 3,18 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 4,62 (s, széles, 2H, -OCH2-CO); 5,11 (d, J = 4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,43 (dd, J = 4 és 8, 1H, H a 7-helyzetben); 6,42 (d,3 = 14, 1H, -CH=CH-N<); 6,57 (d, J = 14, 1H -CH-CH-N<); 6,85 (s, 1H, -COOCH<); 7,92 (d, J = 8, 1H, -CONH-).

13. példa

0,07 g 7-terc-butoxikarbonilamino-3-(2-dimetilamíno - vinil) - 2 - (4 - metoxi - benziloxikarbonii) - 8 - oxo - 5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én (E-izomer) 10 ml etilacetáttal készült oldatát 1 óra hosszat 20 °C-on 5 ml n sósavval keverjük. A szerves fázist leöntjük, 20 ml desztillált vízzel, 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd 4 kPa nyomáson szárazra bepároljuk. 0,05 g 7 - tere - butöxikarbonilamino - 2 (4 - metoxi - benziloxikar - bonil)-8-oxo-3-(2-oxo-etil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-ént kapunk halványsárga lakkszerű anyagként.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 1,45 [s, 9H, (CH3)3C-); 3,25 és 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCHr); 3,49 és 3,75 (2d, J = 16, 2H, -CH2CHO); 3,81 (s, 3H, -OCH3); 4,96 (d, J = 5, 1H, 6-H); 5,20 (s, 2H, -C02CH2-); 5,28 (d, J = 9, 1H, -CONH-);

5,61 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,89 és 7,32 (2d, J = 9, 2x2H, aromás); 9,65 (s, 1H, -CHO).

A 7 - tere - butoxikarbonilamino - 3 - (2 - dimetilamino - vinil) - 2 - (4 - metoxi - benziloxikarbonii) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - -aza-bicikk)[4.2.0]okt-2-ént (E-izomer) a következő módon állíthatjuk elő.

0,55 ml bisz(dimetüamino)-terc-butoximetánt hozzáadunk 1 g 7-terc-butoxikarbonilamino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-3-meti]-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én 12 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült, előzőleg 80 °C-ra melegített oldatához, majd a reakcióelegyet 8 percig ezen a hőmérsékleten melegítjük, és végül 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Ezután 2 ízben 100 ml desztillált vízzel és 100 ml félig telített nátriumklorid oldattal mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd 4 kPa nyomáson és 30 °C-on az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot 0,04— 0,06 mm szemcseméretű kovasavgéllel töltött, 30 cm magasságú és 1,4 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk 0,5 bar nyomáson ciklohexán és etilacetát 65:35 térfogatarányú elegyével eluálva. 25 ml-es frakciókat gyűjtünk, a 16—20. frakciókat egyesítjük, és 4 kPa nyomáson és 30 °C-on bepároljuk. 0,12 g 7-terc-butoxikarbonilamino - 3 - (2 - dimetilamino - vinil) - 2 - (4 - metoxi -- benziloxikarbonii) - 8 - oxo - 5 - tia -1 - aza - biciklo[4.2.0] - okt-2-ént kapunk (E-izomer) narancsszínű szilárd anyagként.

NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, 8 ppm-ben, J Hzben): 1,47 [s, 9H, (CH3)3C-]; 2,91 [s, 6H, -N(CH3)2J;

3,14 és 3,33 (2d, J = 15, 2H, -SCH2-); 3,81 (s, 3H, CH30-); 5,05 d, J = 4, 1H, H6); 5,15 (AB, J = 12, 2H, -C02CH2-) ; 5,27 (dd, J = 4 és 9, 1H, H7); 5,44 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 6,48 és 6,80 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-N<); 6,87 és 7,32 (2d, J = 7,2x2H, aromás).

A 7-tere-butoxikarbonilamino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt - 2 - ént 7 - tere - butoxikarbonilamino - 2 - karboxi - 3 -- metil - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza - biciklo[4.2.0]okt - 2 - én p-metoxi-benzilbromiddal való észterezésével állíthatjuk elő R. Chauvette és P. A. Pennington módszerének alkalmazásával [J. Org. Chem. 38, 2994 (1973)].

Szabadalmi igénypont

Eljárás az I általános képletű új 7-(szubsztituál t- amino) - 3 -(2 -oxoetil) - cefém-4-karbonsav-származékok

— ebben a képletben n értéke 0 vagy 1,

(a) Rí jelentése II általános képletű csoport, amely szín- vagy anti-fonnájú és itt R* jelentése tritil-védőcsoport és R5 jelentése alkil- vagy vinilcsoport; vagy tritilcsoport ; III általános képletű acilcsoport, ahol 1^ jelentése adott esetben fend- vagy fenoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy feniksoport; IV általános képletű csoport, ahol R7 elágazó láncú alkilcsoport, és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20