183129. lajstromszámú szabadalom • Benciklán-fumarátot és ciklodextrint tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás azok előállítására
183 129 A mellékelt rajzok a következőket ábrázolják: Az 1. ábra a 2. kísérleti példában előállított vegyidet infravörös abszorpciós spektruma (KBr-os eljárás). A 2. ábra a benciklán-fumarátnak és a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítménynek (D minta) a gyomor ürülési sebességére való hatását mutatja be megadva az idő függvényében a szulfaguanidin gyomorból való kiürülésének hányadát. Az ábrán az ordinátán a gyomorkiürülés (%-ban) hányada1, az abszcisszán pedig az orális adagolás után eltelt idő (percekben) látható. Az ábra jelölései: háromszög: szulfaguanidin + benciklán-fumarát; kör: szulfaguanidin + találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta); fekete pont: csak szulfaguanidin. A 3. ábra a benciklán-fumarát stabilitásának összehasonlítását mutatja a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény stabilitásával. Az összehasonlítást 0,1 n sósavban végeztük el metilnarancs-komplex eljárással. Az ábrán az ordinátán a mennyiségi analízis eredménye (%-ban), az abszcisszán pedig az idő (órában) látható. Az ábra jelölése: kör: a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta); és fekete pont; benciklán-fumarát. A 4., 5., 6., 7. és 8. ábrák a benciklán-fumarát stabilitásának összehasonlítását mutatják a találmány szerinti benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények (D, H, I, i és H minták) stabilitásával való összehasonlításban. Az összehasonlítást 0,1 n sósavban végeztük el gáz kromatográfiás eljárással. Az ábra ordinátáján a mennyi ségi analízis eredménye (%-ban), az abszcisszán pedig ai idő (órában) látható. Az ábra jelölései: kör: a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (a 4., 5., 6., 7. és 8. ábrák rendre a D, H, I, J és N mintákat mutatják be); és fekete pont: benciklán-fumarát. A 9. ábra a benciklán-fumarátnak az emésztőrendszerből való abszorbeálhatóságát mutatja be összehasonlítva a találmány szerinti,benciklán-fumarátot tartalmazó készítménnyel (D minta), megadva a nyúl vékonybelében a retenció hányadát. Az ábra ordinátáján a vékonybélbeli retenció hányada (%-ban), az abszcisszán pedig az idő (percekben) látható Az ábra jelölése: kör: a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény (D minta); és fekete pont: benciklán-fumarát. 1-a kísérleti példa A benciklán-fumarát és a találmány szerinti, benciklán-fumarátot tartalmazó készítmény ingerlő hatásának összehasonlítására az alábbiakban ismertetett vizsgálatot végeztük el nyulak szemén. Benciklán-fumarátot és találmány szerinti, benciklánlg -fumarátot tartalmazó készítményeket (az 1. példa A—J mintái) külön-külön hozzáadtuk semleges (pH=7,0) izotóniás pufferoldathoz, így olyan oldatokat kaptunk, melyekben a benciklán-fumarát koncentrációja 2 és 20 000 mikrogramm/milliliter volt, és a kapott oldatokig kai egy vizsgálatsorozatot hajtottunk végre, amelyben minden dózist három nyúllal vizsgáltunk. Egy csepp (kb. 25 mikroliter) becseppentése után megvizsgáltuk a szem állapotát, és az eredmény a következő háromfokozatú osztályozással értékeltük: nincs változás (0), 25 hunyorítás (1), a szem öt másodpercig vagy annál hoszszabb ideig zárva van (2). Az irritáló hatást az összes eredmény alapján határoztuk meg. Az eredményeket az 1.táblázat mutatja be. Mindazok a benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények, ame- 3Q lyekben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya az 1:5 és 5:1 közötti tartományba esik, a benciklán-fumaráttal összehasonlítva jelentős mértékben kisebb ingerlő hatást mutatnak. Különösen azokkal a benciklán-fumarátot tartalmazó ké- 35 szítményekkel értünk el jó eredményeket, amelyekben a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya 1:1 és 1:2 közé esett. Ezek a készítmények még magas koncentrációértékeken (20 000 mikrogramm/milliliter) sem okoznak irritációt, ami arra 4Q utal, hogy szerkezetük különbözik a vizes oldatban levő benciklán-fumarát szerkezetétől. A fent említett készítmény után a legkisebb ingerlő hatással rendelkező készítmények azok voltak, amelyekben a benciklán-fumarátnak a ciklodextrinhez viszonyított aránya 2:1 volt. 45 1. megjegyzés: Az 1. táblázatban szereplő és a benciklán-fumarát ingerlő hatására vonatkozó értékek átlagértékek, amelyeket az A—J mintákkal elvégzett kísérletsorozat eredményeinek összesítéséből kaptunk. 2. megjegyzés: A kísérletet három állat jobb, illetve 50 bal szemén végeztük el, így az eredmény maximális érté-1. táblázat. A benciklán-fumarátot tartalmazó készítmények szemirritációja nyulakon Minta A hatóanyag a benciklán-fumarátnak a béta-ciklodextrinhez viszonyított moláris aránya koncentrációja ------;——-----—-------------------------------------------———---------------------------------(benciklán-fumarát) benciklán-fumarát A (1:5) B (1:3) C (1:2) D (1:1) E (2:1) F (3:1) G (5:1) H (1:1) I (1:1) J (1:1) 2 Mg/ml 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 20 Atg/ml 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 200 jug/ml 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2000 Aig/ml 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5000 yug/ml 11 4 3 0 0 2 6 8 0 0 0 10000 jug/ml 12 8 9 0 0 5 9 10 0 0 0 4
