183125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-3-(karboxi vagy ciano)-1, 2 dihidro-2-oxo-2,8-naftrioin-származékok előállítására
t 183 125 2 A találmány tárgya eljárás új 4-amino-3-(karboxi vagy ciano)-l ,2-dihidro-2-oxo-l ,8-naftiridin származékok előállítására, mely vegyületek gyomomedv-kiválasztást gátló szerek és felhasználhatók a gyomorfekély kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyomomedv-kiválasztást gátló képessége abban nyilvánul meg, hogy csökkentik (1) a gyomornedv összmennyiségét, (2) a hidrogénion-kiválasztást, vagy (3) a hidrogénion-koncentrációt. Ezen paraméterek bármelyikének csökkentése enyhíti a gyomorfekély általános legyengítő hatását. A gyomomedv-kiválasztást gátló hatással rendelkező vegyületek gyomorfekély gyógyítására és/vagy megelőző kezelésére való felhasználása célszerű és bevált eljárás. A találmány eljárás az I általános képletű — ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, 5—6 szénatomszámú cikloalkilcsoport, 3— 5 szénatomszámú alkenilcsoport; R2 jelentése —CN, —C02H, —CONH^; —CONHNHa csoport vagy -C02R7 általános képletű csoport, mely utóbbiban R7 jelentése 1-6 szénatomszámú alkí! csoport; Z jelentése amino- vagy NR3 R4 -csoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—6 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport, 4—8 szénatomszámú dialkil-amino-alkilcsoport, 2—4 szénatomszámú alkanoilcsoport, 2—4 szénatomszámú halogén-alkanoil-csoport, vagy R3 és R4 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklikus csoportot képez, amely lehet pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, 4-metil-piperazinil-, 4-fenü-piperazinil-, 4- [ 1 -etil-1,2-dihidro-7-metil-2-oxo-l ,8-naftiridin-4- il-3-karbonsav-etilészter]-piperazinil-, 4-[rövidszénláncú alkoxij-karbonil-piperazinil-, morfolinil-csoport-, R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom — l,2-dihidro-2-oxo-l,8- naftiridin-származékok és azok savaddíciós sói előállítására, amely abban áll, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R1, R2, R5, R6 jelentése a fenti, Z jelentése amino-csoport, valamely III általános képletű 2-aminonikotino-nitril-származékot — ahol e képletben R1, Rs és R6 jelentése a fenti — egy malonsav-észterrel reagáltam gyűrűzárást végzünk, kívánt esetben a kapott naftiridin-származékot alkil-halogeniddel reagáltatva a N- atomján helyettesítjük, kívánt esetben a 3-as helyzetű karbonsavészter-csoportot lúgos hidrolízissel karbonsavcsoporttá, hidrazinnal karbonsavhidraziddá, foszforhalogenides, majd ammóniás kezeléssel cianocsoporttá, a ciano-csoportot vizes oxidációval karbonsavamid-csoporttá alakítjuk, kívánt esetben a bázis vegyületből savaddíciós sókat képzünk, b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Z jelentése —NR3R4 -csoport, a többi szubsztituens jelentése a fenti — valamely II általános képletű 1,2 -dihidro-2-oxo4-halogén-l ,8 -naftiridin-származékot — ahol e képletben X jelentése halogénatom, R1, R2, R5 és R6 jelentése a fenti — egy NHR3R4 általános képletű primer vagy szekunder aminnal — ahol e képletben R3 és R4 jelentése a fenti, de egyszerre mindkettő nem jelenthet hidrogénatomot - reagáltatunk, vagy olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol Z jelentése -NR3R4 csoport, amelyen belül R3 és R4 egyikének vagy mindkettőnek jelentése 2-4 szénatomszámú alkanil- vagy halogén-alkanoil-csoport, valamely II általános képletű 1,2-dihidro-2-oxo-4-amino-l ,8- naftiridin-származékot — ahol e képletben X jelentése aminocsoport, R1, R2, Rs és R6 jelentése a fenti - a megfelelő halogén-alkanoil-halogeniddel, alkanoil-halogeniddel vagy halogénezett karbonsavanhidriddel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a bázisvegyületből savaddíciós sókat képzünk. Az ismertetésre kerülő gyomomedv-kiválasztást gátló szerek mindegyike hatásosnak bizonyult az alább ismertetett, tudományos körökben elismert, gyomornedv-kiválasztást gátló hatást meghatározó standard vizsgálatban: 190-240 g testsúlyú, Sprague-Dawley törzsbe tartozó hím Charles River patkányokat a vizsgálat megkezdése előtt 24 órán át éheztetünk (vizet tetszés szerint adhatunk az állatoknak). Úgy a kontroll, mind a gyógyszeres kezelés céljára 10—10 patkányból álló csoportokat jelölünk ki. Éteres altatást alkalmazva hasi metszéssel gyomorszájelkötést hajtunk végre, és úgy a kontrollanyagot (0,25 metil-cellulóz), mind a kontrollanyagban levő hatóanyagot intraduodenális úton adjuk be. A gyomorszájelkötés után 4 órával a patkányokat széndioxiddal öljük meg. Az állatok gyomrát eltávolítjuk, és a gyomrok tartalmát mérőskálával ellátott centrifugatubusokba helyezzük. A mintákat 20 percig centrifugáljuk, és azokat, amelyek nyilvánvalóan élelemmel, vérrel vagy ürülékkel szennyezettek, eldobjuk. Feljegyezzük a gyomornedv mennyiségét, és az egységesen 0,1 ml-es minták savkoncentrációját elektrometrikus bírálással mérjük, melyet 0,1 n-es nátrium-hidroxiddal végzünk 7,0 pH-értékre. A gyomornedv mennyiségével (milliekvivalens/1) beszorozva kiszámítjuk a négyórás vizsgálati időszak alatti teljes savtermelést (TAO, milliekvivalens/4 óra). A kontrollcsoport és a gyógyszerrel kezelt csoportok közötti statisztikailag szignifikáns (p<0,05) deviáció meghatározása érdekében elvégezzük az adatok szórásának elemzését. A gyomornedv-kiválasztás gátlásán kívül néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület vizelethajtó hatással is rendelkezik, és hasznosak a vizelethajtásos gyógymódot megkövetelő betegségek kezelésénél. Az ismertetett vegyületek közül azok rendelkeznek vizelethajtó hatással, amelyek képletében a 4-es helyzetben levő szubsztituens primer aminocsoport. A 4-amino-l ,8-naftiridin-származékok általában a hidrokloro-triaziddal öszszehasonlítható hatást mutattak a standard, tudományos közökben elismert, Lipschitz és munkatársai által kidolgozott vizsgálat során (J. Pharmacol, Exp. Therap. 79, 97 (1945)), mely vizsgálatban 14—17 hetes (175—200 g súlyú), hím, Sprague-Dawley patkányoknak egy napos éheztetés után orálisan, fiziológiás sóoldat formájában a vizsgálati vegyületből 25 ml/kg elsődleges dózist adunk be. Mindegyik vegyületet 8 patkánynak adjuk be, az összehasonlítás standardjaként 8 patkánynak adunk be 960 mg/kg karbamidot, valamint kontrollként további 8 patkánynak adunk be csak sóoldatot. Az állatokat anyagcsere-ketrecbe helyezzük — ketrecenként két patkány -, és a vizeletet 3 óránként gyűjtjük össze. Meghatározzuk a vizelet mennyiségét, nátrium- és káliumtartalmát, és az aktivitás meghatározása érdekében összehasonlítjuk a kontrollal. Az ismeretetett gyomomedv-kiválasztást gátló szerek .gyógyászati célra történő alkalmazása függ az adagolás módjától, a kezelés alatt álló személy életkorától és test5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
