183114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
1 183 114 2 Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2110, 1715, 1605,976 cm'1. 2. példa (13E) - (HR, 15S, 16RS)-ll,15-Dihidroxi-16-metil-9a,6-nitrilo-13-prosztén-18-in-sav. 520 mg (5Z, 13EM9S, HR, 15S, 16RS)-9-azido-11,15 - dihidroxi - 16-metil-5,13-prosztadién-18-in-sav 50 ml etil-acetáttal készült oldatát 26 órát keverjük 70—80 °C-on argongáz alatt. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Diklór-metámizopropanol (1:1) eleggyel eluálva 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2942, 2860, 1720,1640,1025,1080,976 cm'1. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2a) (5Z, 13E)-(9S, HR, 15S, 16RS)-ll,15-bisz(2--Tetrahidropiraniloxi)-16-metil - 9 - (p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-l 8-in-sav-metil-észter. 3.05 g (5Z, 13E)<9S, HR, 15S, 16RS)-ll,15-bisz(2- -tetrahidropiraniloxi)-9-hidroxi-16-metil - 5,13 -prosztadién-18-in-sav-metil-észter (amelyet a megfelelő savból éteres diazometán oldattal állítunk elő) 6 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 2,15 g p-toluolszulfonil-kloridot adunk, és 6 órát keverjük szobahőmérsékleten, végül 60 órát 5 °C-on hagyjuk állni. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, egymásután egyszer vízzel, egyszer jéghideg 3 %-os kénsavoldattal, egyszer vízzel, egyszer 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepárőljuk. így 3,7 g tozilátot kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2960, 2878, 1733, 1605,1492,1370,1178,975 cm'1. 2b) (5Z, 13E)-(9R, HR, 15S, 16RS)-11,15-bisz(2- -Tetrahidropiraniloxi)-9-hidroxi - 16 - metil - 5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 3.6 g 2a) példa szerint előállított tozilát 70 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához 6,8 g kálium-nitritet adunk, és 4 órán át keverjük 65 °C-on argongáz alatt. Utána 20 %-os nátrium-klorid oldatba öntjük, 5X70 ml pentán:dietil-éter (1:1) eleggyel extraháljuk, a szerves fázist 3X60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen dietil-éter:pentán (8:2) eleggyel eluálva kromatógrafáljuk, így 2,5 g invertált alkoholt kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3410, 2950, 1732, 1440,976 cm'1. 2c) (5Z, 13E)<9R, HR, 15S, 16RS)-11,15-bisz(2--Tetrahidropiraniloxi)- 16 -metil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-l 8-in-sav-metil-észter. 2,5 g 2b) példa szerint előállított 9/3-alkohol 15 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 1,7 g p-toluolszulfonil kloridot adunk, és 24 óráig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Utána 0,5 ml vizet adunk hozzá, és további 1 órán át hagyjuk szobahőmérsékeleten állni. Végül dietil-éterrel hígítjuk, egymásután jéghideg 3 %-os kénsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 3 g 9/3-tozilátot kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 2955, 1735, 1605, 1492, 1370,975 cm"1. 2d) (5Z, 13E)-(9R, HR, 15S, 16RS)-11,15-Dihidroxi -16- metil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 2,90 g 2c) példa szerint előállított 9/3-tozilátot 5 24 órán át keverünk 80 ml ecetsav:víz:tetrahidrofurán (65:35:10) eleggyel, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán:etil-acetát elegyekkel végzett kromatográfíával tisztítjuk. így 1,40 g 11,15-diolt kapunk színtelen olajként. 10 Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400, 2958, 1735, 1605, 1368,978 cm'1. 2e) (5Z, 13EM9S, HR, 15S, 16RS)-9-Azido-l 1,15--dihidroxi-16-metil -5,13- prosztadién -18- in-sav-metil-észter. 15 lg 2d) példa szerint előállított diói 29 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készült oldatát 130 mg nátrium-aziddal 6 órán át 40 °C-on keverjük. Utána lehűtjük, 100 ml nátrium-klorid oldattal elegyítjük, és többször extraháljuk dietil-éter:pentán (3:1) eleggyel, a szerves 20 fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így viszkózus olajként kapjuk a 9-azido-vegyületet. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3420, 2958, 2110,1735,978 cm'1. 25 20 (5Z, 13E)-(9S HR, 15S, 16RS)-9-Azido-l 1,15--dihidroxi-16-metil-5,13-prosztadién-18 -in-sav. 200 mg 2e) példa szerint előállított azidot az 10 példa szerint metanolos kálium-hidroxid oldattal reagáltatunk. A nyersterméket szilikagélen etil-acetáttal kroma- 30 tografáljuk. így 150 mg savat kapunk színtelen olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3410, 2952, 2110, 1710,978 cm"1. 3. példa ( 13E)-( 11 R, 15R)-11,15-Dihidroxi-16,16-dimetil-9a ,6 - -nitrilo-13-prosztén-18-in-sav. 300 mg (5Z, !3E)-(9S, 11R, 15R)-9-azido-l 1,15-dihidroxi-16,16-dimetil-5,13-prosztadién-18-in-sav 25 ml etil-acetáttal készült oldatát 24 órán át 70—75 °C-on melegítjük argongáz alatt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk: Diklór-metán és 10—30 % izopropanol elegyével eluálva 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk olajként. Az infravörös spektrum adatai: 3600, 3400 (széles), 2950,2860, 1715, 1640,1020,978 cm'1. A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges gQ kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3a) (5Z, 13EM9S, 11R, 15R)-11,15-bisz(2-Tetrahidropiraniloxi) -16,16- dimetil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter. 3 g (5Z, 13EM9S, 1 ÍR, 15R)-11,15-bisz(2-tetrahid- 55 ropiraniloxi) -16,16- dimetil -9-hidroxi-5,13-prosztadién-18-in-sav-metil-észter (amelyet a karbonsavból dietil-éteres diazometán oldattal állítunk elő) 10 ml piridinnel készült oldatát 0 °C-on 2,09 g p-toluolszulfonil-kjoriddal elegyítjük, és végül 48 órát +5 °C-on keverjük. Utána 60 0,5 ml vízzel hígítjuk, további 1 órát keverjük, 200 ml dietil-étert adunk hozzá, és egymásután mossuk jéghideg 10 %-os kénsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 4 g 9a-tozilátot kapunk, ame- 65 lyet tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban. 4
