183108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aceetofenon-származékok előállítására
183 108 oldószerben, bázikus katalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése a fent megadott); vagy b) valamely (IV') általános képletű vegyületet (mely képletben R1 * 2, R3 4 és R4 jelentése a fent megadott és M 5 jelentése hidrogén- vagy alkálifématom) szerves oldószerben valamely 2—18 szénatomos alifás mono- vagy dikarbonsavból vagy egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus karbonsavból vagy egy aminosavból leszármaztatható savanhidriddel vagy savhalogenid- 10 del reagáltatunk. Az a) eljárás szerint a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok valamely szerves oldószerrel (pl. metanol, etanol, dioxán, tetrahidrofurán, benzol vagy hexán) képezett elegyéhez valamely bázikus katalizá- 15 tort (pl. valamely alkálifém-hidroxidot vagy alkálifém-karbonátot, mint pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; vagy egy alkoholátot, pl. nátrium-etilátot vagy kálium-etilátot) adunk és a reakcióelegyet néhány óra és 5 nap 20 közötti időtartamon át 0—100°C-on keverjük. A reakcióelegyből a kívánt (I) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk (pl. átkristályosítással, kromatográfiás úton stb.). A (III) általános képletű kiindulási anyagokban adott esetben jelenlevő 25 aminocsoportot az átalakulás előtt meg kell védeni; az aminocsoportot e célból megfelelő védett aminocsoporttá (pl. acetamidocsoporttá) alakítjuk a reakció előtt. A b) eljárás szerint a reakciót szerves oldószerben (pl. piridin, dimetilamino-piridin, lutidin vagy trietil- 30 amin) 0-80 °C-os hőmérsékleten 1-10 órán át végezhetjük el. Savanhidridként vagy savhalogenidként előnyösen pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: sztearinsavanhidrid, glutársavanhidrid, acetilklorid, propionilklorid, klórhangyasavetilészter, nikotinoilklorid, pirazinilkarbo- 35 nilklorid vagy aminosavhalogenidek. A fenti reakcióban a 2-18 szénatomos alifás mono- vagy dikarbonsavakat, egy vagy több nitrogénatomot tartalmazó heterociklikus karbonsavakat vagy az aminosavakat a szabad sav alakjában is felhasználhatjuk olyan reaktáns jelenlétében, mely 40 a szabad savat a reakcióelegyben a megfelelő halogeniddé alakítja. E célra pl. tionilkloridot vagy tionilbromidot alkalmazhatunk. Aminosavak vagy halogenidjeík felhasználása esetén az amino-csoportot az átalakulástól megfelelő védőcsoport felvitelével meg kell védeni. A védő-cso- 45 portot a reakció lejátszódása után önmagukban ismert módszerekkel könnyen lehasíthatjuk. Az (I) általános képletű helyettesített acetofenonszármazékok vírus-ellenes hatással rendelkeznek és 0,006—1 gg/ml koncentrációban különösen a humán 50 rhinovírusok szaporodását gátolják emberi embrió tüdősejtekben vagy He La sejt tenyészetekben. A vírus-ellenes hatást az alábbi tesztekkel igazoljuk: 1) In vitro vírus-ellenes aktivitás A ) Vírusos citopatogén hatás gátlása J HeLa sejt szuszpenziót (6X104) rinovírus HGP-el (3X103 vérlemezke képző egység; VKE) összekeverünk 6° és a teszt-vegyület sorozathígításait tartalmazó mikroteszt csészébe visszük át. A sejteket ezután 2 % borjúszérumot, 1 % triptóz-foszfát táptalajt, 100 üg/ml sztreptomicin-szulfátot és 20 egység/ml penicillin G-t tartalmazó Eagle minimális táptalajon tenyésztjük. 65 A vírusos citopatogén hatást (c.p.h.) 33 “C-on 2 napon át végzett tenyésztés után mikroszkopikus úton figyeljük meg. A teszt-eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. A teszt-vegyületek vírus-ellenes aktivitását a vírusos citopatogén hatást (c.p.h.) a kontrolihoz viszonyítva 50 %-kal csökkentő koncentráció formájában (ICS0) fejezzük ki. I. táblázat Teszt-vegyület 2'-hidroxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon 2',4dihidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 4-{benziloxi)-2'-hidroxi-3,4',6'-trimetoxikalkon 4-ítoxi-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 2' ,4-dihidroxi-3,4',6'-trimetoxi-kalkon 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi4-propoxi-kalkon 2' hidroxi4' ,6'-dimetoxi-kalkon 2f hidroxi4',6'-dimetoxi4-metil-kalkon 2' hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-piridil)akrilofenon 2' hidroxi4',6'-dimetoxi-3,4-(metiléndioxi)-kalkon 2' hidroxi4',6'-dimetoxi4-(metiltio)-k alkon 4 (alliloxi)-2'-hidroxi4',6’-dimetoxikalkon 4(dimetilamino)-2’-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 4 (dietilamino)-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 4 klór-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 2’,4,4'-trietoxi-6'-hidroxi-kalkon 2’-hidroxi4,4'-dimetoxi-kalkon 2 -hidroxi4,4'-dimetoxi-6'-propoxikalkon 2 -hidroxi-6'-izopropoxi4,4'-dimetoxíkalkon 2 -etoxi-6'-hidroxi4,4'-dimetoxi-kalkon 3 (2-furil)-2'-hidroxi4',6,-dimetoxiakrilofenon 2-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(2-tienil)akrilofenon 2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-3-(3-metil- 2-tienil)-akrilofenon 2 -hidroxi4' ,6'-dimetoxi-3-(5-metil-2- furil)-akrilofenon 2'-hidroxi4,,6'-dimetoxi-3-(N-metil-2-pirrolil)-akrilofenon 4 amino-2'-hidroxi4',6'-dimetoxi-kalkon 4 ciano-2'-hidroxi4' ,6'-dimetoxi-kalkon 2'-acetoxi4,4',6'-trimetoxi-kalkon 2'4,4'-trimetoxi-6'-(propioniloxi)-kalkon 2'4,4' -t rimetoxi-6'-(oktadieniloxi)-kalkon 2'-(etoxikarboniIoxi)4,4',6,-trimetoxikalkon 2',4,4'-trimetoxi-6'-(nikotinoiloxi)-kalkon 2’,4,4'-trimetoxi-6'-(pirazinilkarboniloxi)kalkon IC 50 Otíg/ml) rhinovírus HGP ellen 0,01 0,3-1 1 0,02-0,05 0,3-1 0,1 0,1-0,3 0,01 0,6 0,02 0,03 0,03-0,1 0,02-0,06 0,6-2 0,02-0,06 0,25 0,3-1 0,06 0,1-0,2 0,01 0,06-0,2 0,03 0,1 0,03 0,1 0,03-0,1 0,3 0,006 0,01 0,05-0,1 0,04 0,01-0,025 0,03-0,1 3
