183090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diuretikus készítmény előállítására
1 183 090 2 A jelenleg leggyakrabban felhasznált diuretikumok közé tartozik a tiazid-típusú (benzotiadiazin-származékok) orálisan hatékony szulfonamidok csoportja (pl. hidroklorotiazid, hidrofluometazid és tiazid-analogonok mint pl. kinetazon, klórtalidon és mefrusid). E diuretikumok azonban nem mentesek a betegeknél fokozott káliumkiválasztásra visszavezethető nemkívánatos mellékhatásoktól (pl. anorexia, hányinger, gyengeség és fáradtság). E káliumveszteség különösen a kezelés kezdetén kifejezett, éspedig mindenekelőtt erős diurézis és szigorú diéta esetében. A káliumveszteség kiegyenlítése céljából a beteg részére általában pótlólagos káliumsó-adagolást (pl. előnyösen káliumklorid) írnak elő. Ismeretesek továbbá kálium-visszatartó diuretikumok, melyek aldoszteron-antagonistaként (spironolakton) vagy pszeudoaldoszteron-antagonistaként (Triamteren) hatnak és kálium-retenciót okoznak. A spironolaktont és a triamterent tiazidokkal vagy más diuretikumokkal együtt adagolják [Meyers F. H. és'tsai: Lehrbuch der Pharmakologie, Springer-Verlag, 178 — 189. és 768. oldal (1975)]. Meg! 'pő módon azt találtuk, hogy a 2,4-diamino-5- (4-amino-3,j-u. 'toxi-benzil)-pirimidin kifejezett káliumvisszatartó lia T k'. E vegyülctről mmuoziJeig csupán az volt ismeretes, hogy antibakteriális hatással rendelkezik és antibakteriális hatású szulfonamidok hatását potencírozza (pl. 2.443.682 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságraliozatali irat). Azt találtuk, hogy a 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5- dimetoxi-benzil)-pirimidin az ismert kálium-visszatartó hatású diuretikumoknál előnyösebb és ezért fokozott káliumkiválasztást előidéző diuretikumokkal kombinálva kálium-visszatartó szerként alkalmazható. Találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás diuretikus és kálium-visszatartó hatású, 6-klór-3,4-dihidro- 2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-szulfonamido-l,l-dioxid-alapú gyógyászati V sz.ítmények előállítására, oly módon, hogy 6-klór-^,-t Jihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-szulfonamido-1,1-dioxidot 2,4-diamino-5-(4-amino-3.5-dimetoxi-bénzil)-pirimidinnel — előnyösen 6-klór-3,4- dihidro - 2H - 1,2,4 - benzotiadiazin - 7 - szulfonamido -1,1-dioxid : 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin = 5 : 0,1 — 5:2 súlyarányban - és megfelelő, iners, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és a keveréket orális vagy parenterális adagolásra alkalmas — célszerűen galenikus - formában kikészítjük. A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítményekben a 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dimetoxibenzil)-pirimidin bármely kálium-kiürítő hatású diuretikummal együtt kombinálható. E célra különösen előnyösen alkalmazhatók tiazid-típusú diuretikumok és analogonjaik (pl. hidroklórtiazid, hidrofluometazid, triklórmetazid, tiabuzid, politiazid, ciklopentazid, kinetazon stb.), azonban a fenti mellékhatással rendelkező, nem-tiazidtípusú diuretikumok is felhasználhatók (pl. etakrinsav). A találmányunk szerinti eljárással előállítható készítmények a hatóanyagokon kívül - melyet közvetlenül vagy késleltetve adhatnak le a szervezetben - orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat is tartalmaznak. A készítmények előnyösen tabletta, drazsé, kapszula vagy injekciós oldat alakjában formulázhatók. A készítmények továbbá segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a szakember számára közismert módszerekkel a megfelelő iners, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal történő összekeveréssel, majd orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formába való hozással történhet. A készítmények célszerűen galenikus alakban formulázhatók. A 2,4-diamino-5-(4 -amino-3,5-dimetoxi-benzil)-piri-midinnel nagyon magas, részben 90 %-ig terjedő maximális kálium-visszatartás (retenció) érhető el és ez viszonylag alacsony napi dózis (célszerűen 1-20 mg, előnyösen 5-10 mg) alkalmazását teszi lehetővé. A gyógyászati készítményekben azonban a 2,4-diamino-5- (4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin szükséges dózisa a diuretikus hatású komponens által okozott káliumveszteség nagyságától függ. A dózis adagolási egységenként általában 1-20 mg. A készítmény adagolása - mint minden diuretikus kezelésnél - a beteg súlyveszteségének mértékétől és szérum-elektrolit-titerétől függ és az orvos előírásainak megfelelően állapítandó meg; a készítmény alkalmazása során a szükséges helyes dózist az orvos állapítja meg. Az optimális adagolás a szérum káliumszintjéhez igazodik. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények többlethatását az 1. ábra segítségével igazoljuk. Patkányok vizeletében meghatározzuk a káliuifi-ürítést valamely kálium-ürítő diuretikum (hidrochlorotiazid; rövidítve HCT) és a találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazott kálium-visszatartó hatású vegyület [2,4 - diamino - 5 - (4 - amino - 3,5 - dimetoxi - benzil) - pirimidin, rövidítve ABP] adagolása után és a kapott értékeket összehasonlítjuk kereskedelmi forgalomban levő ismert kálium-visszatartó hatású diuretikumok ( Amilorid és Triamteren) alkalmazása esetén mért eredményekkel. A csatolt 2. táblázatban a kálium-kiválasztás szabályozását igazoljuk a találmány szerinti készítménnyel. Az alkalmazott rövidítések: ABP = 2,4-diamino-5- (4-amino-3,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin; HCT * hidroklórtiazid Az ordinátán a kiválasztott kálium-mennyiséget (pmól/testsúly kg) adjuk meg. Az abszcisszán a készítmény egyes komponenseinek és a kombinációnak különböző dózisait tüntetjük fel, oszlopformában. A táblázatban a két komponens külön-külön történő alkalmazása és a kombináció beadagolása esetén mért eredményeket egyaránt megadtuk, a szinergizmus egyértelmű igazolása céljából. Találmányunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük anélkül, hogy azt a példára korlátoznánk. 1. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens 2,4-diamino-5 -(4-amino-3,5 -Mennyiség dimetoxi-benzil)-piiimidin 10,0 mg Hidroklorotiazid 50,0 mg D-mannit 43,0 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg Polivinilpirrolidon 5,0 mg Talkum 1,5 mg Magnéziumsztearát 0,5 mg 160,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
