183086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán-tipusú szteroidok hidroxi-acetil-oldalláncának kialakítására
1 183 086 2 A találmány tárgya általános eljárás pregnántípusú szteroidok a- vagy /3-irányítottságú hidroxi-acetil-oldalláncának kialakítására. Az új eljárást az jellemzi, hogy valamely megfelelő szteroid-karbaldehidet előbb egy alkálifémsója alakjában jelenlevő formaldehid-dimetil-merkaptál-S-oxiddal, majd egy erősen savasan hidrolizáló szerrel reagáltatunk. Számos, gyógyászatilag értékes, természetes kortikoidhatásű tehát a mellékvesekéreg hormonjainak hatásával rendelkező, vagy ilyen hatóanyagok előállításához közbenső vegyidéiként felhasználható 21-hidroxi-20-oxo-17(3-pregnán-vegyület ismert. Ezeket a vegyületeket eddig túlnyomórészt úgy állították elő, hogy a megfelelő és a 21-helyzetben szubsztituálatlan 20-oxo-pregnán-vegyület 21-helyzetébe adott esetben acilezett hidroxilcsoportot vezettek be. A láncbevitel szokásosan több lépésben történik, többnyire közvetlen vagy közvetett haiogénezéssel, amit a halogénatomnak acil-oxi-csoportra való kicserélése követ. E módszer számos változatát foglalja össze áttekintően C. Djerassi Steroid Reactions című munkájában (578-586. lapok, Holden-Day, San Francisco, 1963). Mindezen eljárások azonban csak a termodinamikailag állandóbb 170-sorozatú 20-oxo-vegyületek előállítására alkalmasak, míg a megfelelő 17a-izomerek a reakciókörülmények között - legalább részben — az előbbiekké alakulnak át. Kiindulhatunk szteroid-17-karbonsavból is, amelyből a megfelelő savkloridot, majd abból diazometánnal a megfelelő diazoketont (21-diazo-20-oxo-pregnán-vegyületet) állítjuk elő, majd ebből, a kívánt karbonsavval, előnyösen ecetsavval végrehajtott kezeléssel kapjuk meg a 21-aciloxi-20-oxo-pregnán-vegyület-végterméket, azonban ez a módszer is (v. ö. a fent idézett áttekintést) gyakorlatilag csak a 17/3-sorozat izomerjeinek előállítására alkalmas, minthogy a 17a-karbonsavak csak körülményes, kerülő utakon állíthatók elő. Egészen általánosan állapíthatjuk meg, hogy e termodinamikailag kevésbé állandó a-izomerek előállítására megbízható módszeres út nincs, annak ellenére, hogy ezek a vegyületek potenciálisan gyógyá-, szatilag érdekesek. A találmány szerinti eljárással mind a-, mind )3-konfi-, gurációjú termékek előállíthatok. A kiindulási vegyietekként felhasznált szteroidkarbaldehidek mindkét konfigurációban könnyen hozzáférhetők - amint azt a későbbiekben még részletesebben ismertetjük -, másrészt e kiindulási vegyületeket a megfelelő 17-, illetve 17a-oxo-szteroidokból, tehát olyan vegyületekből állítjuk elő, amelyek totálszintézissel könnyen hozzáférhetőek. Megjegyezzük, hogy az a tény, hogy a szteroidok totálszintézisének jelentősége egyre növekszik, a találmány szerinti eljárást a hidroxi-acetil-oldallánccal rendelkező pregnán-szteroidok totálszintézisének módszereként különösen értékessé teszi. Az eljárás előnyeként említhetjük meg, hogy az annak során alkalmazott reakciók a 17-állású szénatom részleges izomerizálódása nélkül folytathatók le, így lehetővé válik a végtermékek problémamentes elkülönítése. Ez a tény különösen azért tűnik meglepőnek, mert az ismert eljárások, például a fent már említettek, azaz a technika állásának analógiája alapján az volna várható hogy az eljárás első lépésében alkalmazott erősen lúgos közeg és a második lépésben használt erősen savas közeg eredményeként enolizálódás, és ezzel az oldalláncnak a termodinamikailag állandóbb alakba való izomerizálódása következik be. Az, hogy itt nem ez történik, és hogy a végtermékben sikerül megőriznünk a kiindulási vegyidet meghatározó térbeli alakját, a találmány szerinti eljárás egyik legfontosabb és teljes mértékben váratlan és meglepő előnyei közé tartozik. A találmány szerinti eljárás fő előnye, hogy a találmány szerinti eljárással androsztán-17-onokból kevesebb lépésben, jobb kitermeléssel lehet pregnán-származékokat előállítani, az eljárás során a 17-helyzetű szénatom nem izomerizálódik és az eljárást 17a-karbaldehidekre alkalmazva lehetővé válik a 17a-izomerek előállítása is. 4 találmány szerinti eljárás első lépésében alkalmazott vegyszer önmagában ismert és előállítását például K. Ogurá és G. Csucsihasi (Tsuchihashi) már leírták (Tetrahedron Letters, 1972., No. 26., 2681-2684.). E közleményben a reagens egyes egyszerű a-hidroxi-aldehidek előállítására való felhasználását is tárgyalják, azonban minden meggyőző általánosítás igénye nélkül. A vegyszert oly módon állítják elő, hogy a formaldehid - -dimetilmerkaptál-S-oxidot (CH3 -S-CH2 -SO-CH3) protonmentes oldószerben valamilyen szénhidrogén-alkálifém-vegyülettel reagáltatják. Az alkálifém előnyösen lítium, használhatunk azonban nátriumot vagy káliumot is. A szerves fémvegyületben a szénhidrogén-maradék például arilgyök, különösen monociklusos arilgyök, így például előnyösen fenilgyök vagy rövidszénláncú alkilcsoport, különösen primer alkilcsoport, így butilcsoport lehet. A fémorganikus vegyületek közül előnyöseknek találtuk a fenil-lítiumot Is mindenek előtt a butil-lítiumot. A vegyszer előállításához szükséges protonmentes oldószerekként mindenek előtt a szénhidrogének és az éterek alkalmasak, különösen a 125 °C alatti forráspontúak. A szénhidrogének közül a telített alifás vagy ciklo-' alifás szénhidrogéneket, így különösen a pentánt, hexánt és a heptánt, illetve a ciklohexánt találtuk előnyösnek, szóoa jöhetnek azonban az aromás szénhidrogének is, így különösen a benzol. Az éterek közül egyrészt az alifás éterek, különösen adietil-éter és az 1,2-dimetoxi-etán, másrészt a gyűrűs éterek, például a tetrahidropirán, a dioxán és elsősorban a tetrahidrofurán alkalmasak. Használhatjuk a fenti oldószereket kombinációban is. 4 vegyszert szokványos módon úgy állítjuk elő, hogy a fémorganikus vegyület oldatát 0 °C alatti, előnyösen kb. -25 és -15 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a formaldehid-dimetil-merkaptál-S-oxíd oldatához. Kerüljük el, hogy a fémorganikus vegyület feleslegben legyen. 4z ily módon in situ előállított vegyszer-oldatot keverjük majd el az átalakítani kívánt szteroid-aldehiddel amelyet előnyösen a fenti oldószerek valamelyikében, vagy azok valamilyen elegyében oldva alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet kb. -50 és +50 °C közötti, előnyösen pedig —20 és 0 °C közötti. A primer reakciókeveréket a reakció befejezte után, azaz a mindenkori reakciókörülményektől függően 1—24 óra múltán vízzel bortjuk meg és a szokásos módon dolgozzuk fel. Ajánlatos a fémorganikus vegyietekkel végzett munkára érvényes szokásos biztonsági intézkedéseket mind a vegyszer előállítása, mind pedig a tulajdonképpeni kondenzáció során betartani, így pl. elkerülni a protikus oldószerek, így különösen az alkoholok és a víz nyomait, még légnedvesség' alakjában is, és inert gázlégkörben, előnyösen argongáz alatt dolgozni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
