183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

183 085

2

a 4-[2-tozil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat, olvadáspont: 119-120 °C; kitermelés az elméletinek 93%-a;

nátriumsó mint monohidrát: op.: 245—247 C;

c) a 4-[2-(l-naftalinszulfonil-amino)-etH]-fenoxi-ecetsav-etilésztert,

olvadáspont: 105-106 °C (etanolból), kitermelés az elméletinek 65 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(l-naftalinszulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsavat,

olvadáspont: 119-120 °C (etil-acetát + ligroinból); kitermelés az elméletinek 92 %-a; nátriumsó: op.: 238—239 °C;

d) 4-[2-( sztiril-szulfonil-amino }-etil]-fenoxi-ecetsavetilésztert,

olvadáspont: 62-63 °C (etil-acetát + ligroinból); kitermelés: az elméletinek 71 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecet savat, olvadáspont: 141-142 °C (aceton + víz); kitermelés: az elméletinek 85 %-a;

e) a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil\ -fenoxiecetsav-etil-észtert,

olvadáspont: 91-92 °C (etil-acetát + ligroinból); Kitermelés: az elméletinek 76 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(4-klór-sztiril-szulfonil-amino)-etil]-fenoxiecetsavat,

olvadáspont: 147-148 °C (etil-acetát + ligroinból); kitermelés: az elméletinek 69 %-a;

f) a 4-[2-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil]-fenoxi-ecetsav-etil-észtert,

olvadáspont: 61-62 °C (éterből); kitermelés: az elméletinek 66 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-[2-(4-klór-fenil-szulfonil-amino)-etil\-fenoxi-ecetsavat,

olvadáspont: 127—128 °C (aceton + vízből); kitermelés: az elméletinek 62 %-a.

4. példa

4-(Fenil-szulfonil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav

15,9 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzil-amin-hidroklorid 100 ml abszolút piridinnel készült oldatához hűtés közben 15,7 g (0,2 mól)acetil-kloridot csepegtetünk.Ezután 1 órán át 20°C-on keverjük, majd 15 percig forrásban levő vízfürdőn melegítjük, még melegen jeges vízbe öntjük, és konc. sósavval megsavanyítjuk. Kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket etil-acetátban oldjuk. Ligroin hozzáadására tiszta ecetsav-(4-acetil-aminometil-fenil)-észter válik ki. A kitermelés 18,86 g (az elméletinek 91 %-a), op.: 78—79 °C.

106,8 g (0,515 mól) ecetsav-(4-acetil-amino-metilfenil)-észter, 800 ml metanol és 1030 ml 1 n káliumhidroxid elegyét 2 órán át 50°C-on melegítjük, a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, és sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázis bepárlása után leszívatjuk, és etanollal mossuk. Ily módon 55,8 g (a kitermelés az elméletinek 66 %-a) 132—133 °C olvadáspontú 4-(acetil-amino-metil)-fenolt kapunk.

150,0 g (0,908 mól) 4-(acetil-amino-metil)-fenol,

250,9 g (1,816 mól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 3 liter 2-butanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kissé lehűtjük, és 5 g kálium-jodidot, valamint 244,1 g (1,462 mól) bróm-ecetsav-etil-észtert adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, szüljük, és a szűrőpogácsát acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterrel dörzsöljük el, és izopropanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 211,2 g (az elméletinek 92 %-a). 93—94 °C olvadáspontú 4-(acetil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil -észter.

725 ml etanol, 125 g (0,5 mól) 4-(acetil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil-észter, 280 g (5,0 mól) káliumhidroxid és 600 ml víz elegyét 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután lehűtjük, és pH-ját konc. sósavval 4-re állítjuk be. Leszívatjuk, a szűrőpogácsát vízzel mossuk, és vizes etanolból átkristályosítjuk. 73,4 g (az elméleti kitermelés 81 %-a) 260 °C (bomlás) olvadáspontú 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsavat kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 252—253 °C.

89,0 g (0,491 mól) 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsav és 890 ml abszolút etanol elegyébe jégfürdőben való hűtés közben telítésig száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amikor is lassan átlátszó oldat képződik. Ezt vákuumban bepároljuk. 115,3 g (az elméleti kitermelés 96 %-a) 189—190 °C olvadáspontú 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil-észterhidrokloridot kapunk.

24,57 g (0,10 mól) 4-(amino-metil)-fenoxi-ecetsavetil-észter-hidroklorid 250 ml abszolút piridinnel készült oldatához keverés közben 0 °C-on 35,32 g (0,2 mól) fenil-szulfonil-kloridot adunk, ezt követően szobahőmérsékleten 2 órát keverjük, és jeges vízbe öntjük. A vizes fázist konc. sósavval megsavanyítjuk, majd éterrel és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat híg sósavval mossuk, megszárítjuk, és vákuumban bepároljùk. A bepárlási maradék izopropanolból végzett átkristályosítása után 30,0 g (az elméleti kitermelés 86 %-a) 110—111 °C olvadáspontú 4-(fenil-szulfonil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav-etil-észtert kapunk.

20,96 g (60 mmól) 4-(fenil-szu!fonil-amino-metil)fenoxi-ecetsav-etil-észtert 250 ml metanollal és 180 ml (0,18 mól) In káliumhidroxiddal elegyítünk. A sötétvörös oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk. A metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd az elegyet lehűtjük. A kicsapódott kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és végül izopropanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 13,84 g (az elméletinek 72 %-a) 142-143 °C olvadáspontú 4-(fenil-szulfonil-amino-metil)-fenoxi-ecetsav.

Analóg módon nyerjük 4-amino-fenoxi-ecetsav-etilészter megfelelő szulfonil-kloriddal, piridin jelenlétében végzett reakciója útján:

a) a 4-(fenil-szulfonil-amino )-fenoxi-ecetsav-etil-észtert,

olvadáspont: 127—128 °C (etil-acetátból); kitermelés az elméletinek 74 %-a; és ebből hidrolízissel:

a 4-(fenil-szulfonil-amino )-fenoxi-ecet savat, olvadáspont: 157—158 °C (aceton + vízből; kitermelés az elméleti 92 %-a.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7