183085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-alkil-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 085 2 hogy valamely II általános képletű — mely képletben R és n jelentése a fenti - amint, adott esetben az amino-, illetve hidroxilcsoport átmeneti védelme közben önmagában ismert módon és tetszőleges sorrendben valamely Ifi általános képletű — ahol Rj jelentése a fenti - szulfónsawal, illetve ennek valamely származékával, előnyösen halogenidjével és valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A IV általános képletben R2 és R3 jelentése a fenti, X jelentése reakcióképes csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, Y jelentése pedig valamely — COOR4 általános képletű csoport, melyben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy savamidcsoport értendő. Y azonban olyan csoport is lehet, amely kondenzáció után savamiddá vagy a —COOR4 -csoporttá alakítható át, emellett adott esetben egy meghatározott R4 szubsztituens a kondenzációt követően önmagában ismert módon valamely más R4 szubsztituenssé alakítható át, és a kapott vegyületet farmakológiailag elviselhető sójává alakítjuk át. . j Abban az esetben, ha R2 ésR3 mindkettőjének jelentése 1 —6 szénatomszámú alkilcsoport, akkor a II általános képletű fenolok vagy valamely III általános képletű szulfonsawal képezett reakciótermékeik a megfelelő di-(l—6 szénatomszámú)-alkil-ketonból, kloroformból és valamely alkálifém-hidroxidból álló keverékkel is reagáltathatók. Ez a variáns előnyösen izovajsav-származékok előállítására használható, ahol ketonként acetont alkalmazunk [lásd Gazz. Chim. ital. 77, 431 (1947)]. A találmány szerinti eljárást célszerűen két lépésben hajtjuk végre. A II általános képletű vegyületek III általános képletű szulfonsavakkal vagy ezek származékaival történő kondenzációját egyfelől, IV általános képletű vegyületekkel történő kondezációját másfelől előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy először II általános képletű vegyület két reaktív csoportjának egyikét ‘valamely könnyen lehasítható védőcsoporttal blokkoljuk. A hidroxilcsoport blokkolása esetén a kapott vegyületet valamely III általános képletű szulfonsawal vagy annak valamely származékával, előnyösen halogenidjével reagáltatjuk, a védőcsoportot lehasítjuk, és végül ezt a reakcióképes közbenső terméket a még fel nem használt IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az eljárás egy másik előnyös foganatosítási módjánál az aminocsoportnál védett II általános képletű vegyületet előbb valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A védőcsoport lehasítása után következik azután a III szulfonsavval, illetve annak származékával, előnyösen halogenidjével végzett reakció. Szabad II általános képletű aminok helyett .sóik is használhatók. -Az I általános képletű vegyületeknek, sóiknak, észtereiknek és amidjaiknak egy további előállítási lehetősége abban áll, hogy valamely V általános képletű szulfonamidot valamely VI általános képletű vegyülettel VII általános képletű vegyületté reagáltatunk. Az V, VI és VII általános képletekben szereplő R, R2, X, n, R2 , R3 és Y szubsztituensek jelentése a fent megadott. í Egy harmadik szintézis-lehetőség egy átacilezés: ! Ha valamely III általános képletű szabad szulfonsavat valamely VIII általános képletű ' - mely képletben n, R, R2, R3 és Y jelentésé a fenti és Ac jelentése valamely könnyen kicserélhető acilcsoport — vegyülettel alkalmas oldószerben reagáltatunk, akkor úgyszintén valamely VII általános képletű szulfonamidot kapunk. III általános képletű szulfonsavak reaktív származékaiként különösen a halogenidek, valamint észterek jönnek számításba. A szulfonsav-halogenidek II általános képletű vegyületekkel történő átalakítása célszerűen valamely savmegkötőszer, mint például alkálifém-acetát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium ^karbonát, nátriumfoszfát, kalcium-oxid, kalcium-karbonát vagy magnézium-karbonát. Ezt a funkciót azonban szerves bázisok, mint például piridin vagy trietil-amin is betölthetik, ilyenkor iners oldószerként például éter, benzol, metilénklorid, dioxán vagy a tercier amin fölöslege használható. Szervetlen savmegkötőszer használata esetén a reakcióközegként például víz, vizes etanol vagy vizes dioxán szolgálhat. A II általános képletű vegyületek IV általános képletű vegyületekkel történő reakciójánál előnyös, ha a II általános képletű vegyületek aminocsoportját valamely védett csoporttá, például ftálimidcsoporttá alakítjuk át, amelyet azután a például hidroxilaminnal végzett reagáltatása után önmagában ismert módon ismét lehasítunk. Az aminocsoport védelmére egyéb, a peptidkémiában ismert csoportok is használhatók, amelyeket a reakció után ismét lehasítunk. Előnyös az aminocsoportot valamely acilcsoporttal, mint formil- vagy acetilcsoporttaT blokkolni, amelyet azután erős bázissal, mint például nátríum-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, de vizes ásványi savakkal, mint például sósawal is le lehet hasítani. Reakcióképes IV általános képletű vegyidéiként különösen azok jönnek számításba, melyekben X jelentése valamely erős sav, például halogén-hidrogén- vagy szulfonsav anionja. A reakció elősegíthető azzal is, hogy a II általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportjait például nátrium-alkoholáttal végzett reakcióval fenoláttá alakítjuk át. A két komponens reakcióját oldószerben, mint például toluolban vagy xilolban, metil-etil-ketonban vagy dimetil-formamidban, előnyösen melegen hajtjuk végre. Az V általános képletű szulfonamidok alkilezésére előnyösen olyan VI általános képletű vegyületeket használunk, melyekben X jelentése aril-szulfonil-oxi-csoport. X jelentése előnyösen toluol-szulfonil-oxi-csoport. Alkilezőszerként aril-szulfonsav-alkil-észterek is használhatók. A módszer alkalmazását szulfonsavamidokra például Klaman és munkatársai [Monstshefte für Chemie, 83. kötet, 871. old. (1952)] írták le. A reakciót lúgos közegben hajtjuk végre, reakcióközegként előnyösen forró, koncentrált nátrium-karbonát-oldat használható. A III általános képletű szabad szulfonsav és VIII általános képletű acil-amin közötti átacilezési reakciót előnyösen ekvimoláris mennyiségű reakciópartnerekkel valamely poláros oldószerben hajtjuk végre. Ilyen poláros oldószerként használhatók például alkoholok, különösen etanol és metanol. A reakciót előnyösen az oldószer forráspont-hőmérsékletén hajtjuk végre. Könnyen kicserélhető acilcsoport például az acetilcsoport. A IV általános képletű vegyületek — COOR4 -csoporttá átalakítható Y szubsztituenseként például a nitril-, karbaldehid-, hidroxi-metil-, amino-metil- és formilcsoport jönnek számításba. Az olyan I általános képletű vegyületek adott esetben végzett utólagos N-alkilezése, amelyekben R jelentése hidrogénatom, ismert módszerekkel végezhető, előnyö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
