183081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-hidroxi-5,11-dimetil-(6h)-pirido[4,3b]karbazol és származékok előállítására
1 183 081 2 előállítása a kapott azo-metin ciklizálása útjári, 91 % foszforsav és foszfor-pentoxid jelenlétében. 8. reakcióvázlat: 9-hidroxi-6-alkil-ellipticin (bázis) előállítása a fenti észter elszappanosításával lúgos vagy savas közegben. 9. reakcióvázlat: 9-hidroxi-2,6-dialkil-ellipticin-halogenid (vagy 9-hidroxi-6-alkil-ellipticin-halogenid-alkilát) előállítása a 8. művelet termékét alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal vagy etil-jodiddal reagáltatva dimetil-formamidban. A kapott termék gyakorlatilag oldhatatlan vízben, de dimetil-formamidban oldódik-. 10. reakcióvázlat: a 9. művelet 2-helyzetében kvaternerezett nitrogénatomot tartalmazó termékéből vízoldhátó sót állítunk elő, a fenti halogenidet vízoldható sóvá — előnyösen, de nem kizárólagosan — megfelelő acetáttá alakítva, valamely ismert módszer, mint megfelelő ioncserélő gyanta segítségével (X jelentése például CH3COO). A fenti célra használható ioncserélő gyanták kereskedelmi forgalomban levő, különböző márkanevű gyanták, mint Amberlite és Bio-Rad (Analytical Grade Anion Exchange Resin Bio-Rad, AGR 1— X8, acetát-formában; Bio—Rád Laboratories, Richmond, California). Megjegyzendő, hogy a 9. illetve a 10. műveletben kapott halogenidek és acetátok megolvadás előtt bomlanak, úgyhogy pontos olvadáspontjuk nem határozható meg. Ezzel szemben elemei analízissel, dimetil-formamidban vagy vízben való különböző oldhatóságukkal a halogén hiányának (az acetát-formánál) analitikai ellenőrzésével és folyadékfázisban nagy felbontóképességű kromatográfiával azonosíthatók és különböztethetők meg egymástól. Mindezen eljárások jól ismertek a szakember előtt. Mint a fenti leírásból következik, a találmány szerinti eljárás különösen alkalmas olyan vegyületek előállítására, melyekben — függően a használt vegyületektől és/vagy a végsőnek tekintett eljárási szakasztól — Rí jelentése hidrogénatom 14 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom, benzil- vagy benzoilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egy vagy két hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom vagy 1-5 szénatomszámú acil- többek között CH3 COO-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással a kívánt vegyületek nagyon jó kitermeléssel és tisztasági fokkal állíthatók elő. Az utóbbi tényező különösen fontos, mivel a 9- hidroxi-ellipticin és a 6-helyzetben és/vagy a 9-helyzetben szubsztituált származékai vízoldható sók szintézisére szolgáló közbenső termékek (és a 2-helyzetű nitrogénatomon kvatemerezett származékok maguk vízoldható sók), melyek különösen hasznosak rosszindulatú daganatok kezelésénél és ilyen alkalmazás esetében kivételesen kisfokú mérgezőképességet mutatnak, amint ezt az 1 508 388 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás közli, amire itt hivatkozunk. A találmány szerinti vegyületek tehát daganatgátló gyógyszerkészítmények előállítására használhatók (hatásosságukat leukémia és tömött tumorok kezelésénél megállapították) vagy ilyen vegyületek előállításához közbenső termékekként alkalmazhatók. A találmányt részletesebben ismertetik az alábbi példák, anélkül, hogy a találmány e példákra korlátozódnék. 1. példa 9-Hidroxi-2,6-dietil-eIlipticinium-acetát előállítása 1. 6-Metoxi-l,4-dimetil-karbazol (ismert és az Aust. J. Chem. 28, 2722 [1967] közleményben leírt termék). Mágneses keverővei, hűtőeszközzel és vízleválasztó rendszerrel ellátott lombikba 11‘7 g (0,80 mól) 5-metoxiindol, 300 ml abszolút etanol, 92 g (0,80 mól) 2,5- hexándion (frissen desztillált) és 90 g p-toluolszulfonsav (azeotroposan víztelenített) keverékét töltjük és visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk; utána lehűtjük és hozzáadunk 250 ml vízmentes toluolt. A keveréket enyhe azeotrop désztillálás céljából — a víz eltávolítása érdekében - (körülbelül 30 ml víz) ismét mintegy 2 óráig melegítjük. Lehűlés után hozzáadunk 200 ml vizet, a toluolos réteget dekantálással elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml toluoljal extraháljuk. összegyűjtjük a toluolos oldatokat, kétszer vízzel mossuk, vízmetes kalcium-klorid felett szárítjuk, szűrjük és vízfürdőn, vákuumban a toluol-felesleget eltávolítjuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Kitermelés: körülbelül 78 g, (ismert termék). A színtelen finom kristályok olvadáspontja 137 °C. 2. 6-Hidroxi-l,4-dimetil-karbazol 30 g 6-metoxi-l,4-dimetil-karbazolt 30 g vízmentes piridin-hidrokloridban enyhe visszafolyatás közben, 180-190 °C-on, 5 óráig forralunk. Lehűlés után a keveréket jégre öntjük és tömény ammóniaoldattal pH 6-6,5-ig meglúgosítjuk, a csapadékot leszívatjuk, vízzel többször mossuk és etanol-víz elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 22 g színtelen finom kristály. Olvadáspont: 171 °C. Rf érték: 0,50 (toluol/etil-acetát 80:20 arányú elegyével) Infravörös abszorpciós spektrum: 3400 cm’1 7 OH 3400 cm-1 Molekulasúly : 211,26 összegképlet: C14Hi3NO. Elemi analízis: C H N O számított: 79,69, 6,69, 6,64, 7,58, talált: 79,89, 6,27, 6,39, 7,59, 3.6-Benzoil-oxi-l,4-dimetil-karbazol 21 g (0,10 mól) 6-hidroxi-l,4-dimetil-karbazolt 200 ml vízmentes aceton és (KOH-pasztillák felett szárított) 50 ml trietil-amin keverékében oldunk. Cseppenként, mágneses keverővei keverve 17 g (0,12 mól) desztillált benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakció időtartama 2 óra. Trietil-amin-HCl kiválást észlelünk. Az aceton feleslegét és a maradék trietil-amint vízfürdőn melegítve távolítjuk el. A terméket vízben oldjuk és néhányszor kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel, majd 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, kalcium-klorid felett szárítjuk, szűrjük és a kloroform-felesleget eltávolítjuk. A terméket minimális mennyiségű kloroformból átkristályosítjuk. A kitermelés 80 %-os. 5 10. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
