183073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesav előállítására
1 183 073 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű 4-(nhexadecil-amino)-benzoesav, valamint e vegyület élettanilag alkalmazható sóinak előállítására. A 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesav olyan anyag, amelynek jelentős lipoidszint-csökkentő hatása van, és a gyógyászatban a vér megnövekedett foszfolipid- és/vagy trigliceridtartalmának csökkentésére szolgáló szerként használják. A vér megnövekedett foszfolipid- és/vagy trigliceridtartalma számos betegséget, például arterioszklerózist okoz. A gyógyászati alkalmazáshoz a 4-(n-hexadecilamino)-benzoesavat előnyösen nátriumsóvá kell alakítani. A 4-(n-hexadeciI-amino)-benzoesavat a 3 868 416 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A szintézist a 4-amino-benzoesav nitrogénatomjának 1-bróm-hexadekán segítségével végrehajtott alkilezésével végzik, alkalmas oldószerben (pl. etanol) 50- 150 °C-on, ekvivalens mennyiségű bázis (pl. kálium-hidroxid) jelenlétében. A reakció több mint 48 óra hosszat tart, és 29,6%-os 4-(nhexadecil-amino)-benzoesav kitermelést eredményez. A találmány tárgya új eljárás a 4-(n-hexadecilamino)-benzoesav szintézisére, amelyet úgy hajtunk végre, hogy a 4-amino-benzoesav nitrogénatomját l-bróm,-hexadekánnal negyedrendű ammonium- vagy foszfóniumsók mint fázis transzfer katalizátorok jelenlétében alkilezzük. Úgy találtuk ugyanis, hogy az eljárást az idézett 3 868 416 számú amerikai szabadalmi leírás szerint végezve azért jutunk kedvezőtlen eredményhez, mert a reakció során jelentős mennyiségű melléktermék keletkezik, mivel az 1-bróm-hexadekánnal végzett alkilezéskor melléktermékként a karboxilcsoport oxigénatomján alkilezett termék is keletkezik. Meglepő módon azt találtuk, hogy aminobenzoesav illetve hasonló anyagok fázis transzfer katalizátorok jelenlétében végzett alkilezését még nem irták le. Szabályozott körülmények között és fázis transzfer katalizátor jelenlétében a reakcióidő lényegesen rövidebb, a melléktermékek mennyisége lényegesen kisebb, míg a 4-(n-hexadecil-amino)benzoesav illetve sóinak kitermelése lényegesen nagyobb. A reakcióban katalizátorként elsősorban trikaprilil-metil-ammónium-kloridot (Aliquat 336) alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat írja le. A találmány szerinti eljárást a következő kiviteli példák szemléltetik. 1. példa 6,85 g 4-amino-benzoesav, 3,3 g kálium-hidroxíd, 17,6 ml 1-brómhexadekán és 1,18 g trikaprililmetil-ammónium-klorid (Aliquat 336) 75 ml 96%os etanollal készült elegyét visszafolyási hőmérsékleten 11 óra hosszat kevertetjük, majd 5,6 g káliumhidroxidnak 50 ml 50%-os etanollal készült oldatát adjuk hozzá és még 3 óra hosszat kevertetjük. A forró oldathoz 20 ml konc. sósavat adunk, lehűtjük, a kicsapódott terméket leszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. A terméket egy desztilláló berendezésbe helyezzük és a fölöslegben levő 1-bróm-hexadekánt, valamint a reakció során keletkező 1-hexadekanolt 70 °C és 110 °C között, 0,02-0,1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot benzolból átkristályosítjuk és 8,62 g (47,8%) 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesavat kapunk, olvadáspontja 104- 107 °C, maradéktalan olvadás 122- 126 °C-on. Adott esetben a termék ismert módszerrel nátrumsóvá alakítható. 2. példa 13,7 g 4-amino-benzoesav, 6,6 g kálium-hidroxid, 35,2 ml 1-bróm-hexadekán és 1,6 g benzil-trietil-ammónium-klorid (TEBA) 150 ml 96%-os etanollal készült elegyét visszafolyási hőmérsékleen 12 óra hosszat kevertetjük, utána 11,2 g kálium-hidroxidnak 100 ml 50%-os etanollal készült oldatát adjuk hozzá és még 3 óra hosszat kevertetjük viszszafolyási hőmérsékleten. A forró oldathoz 40 ml konc. sósavat adunk, lehűtjük, a kicsapódott terméket leszűrjük, 100 ml vízzel mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A nyers terméket benzolból átkristályosítjuk. 11,2 g (31%) 4-(n-hexadecil-amino)-benzoesavat kapunk, melynek olvadáspontja 104- 107 °C, maradéktalan olvadás 122-126 °C-on. 3. példa 27,4 g (0,2 mól) 4-amino-benzoesavat, 11,2 g kálium-hidroxidot, 64 g (0,21 mól) 1-bróm-hexadekánt és 4,64 g (10 mól) hexadecil-tributil-foszfónium-kloridot 250 ml 96%-os etanollal szuszpendálunk és a reakcióelegyet 12 óra hosszat visszafolyási hőmérsékleten kevertetjük. Utána 56 g káliumhidroxid 200 ml 50%-os etanollal készült oldatát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
