183072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 072 2 rok kezelésében és epilepszia kezelésében mutatkoztak hatásosnak előnyösen olyan észterek, ahol az (I) általános képletben az R, R' vagy R" jelentésének megfelelő acilcsoport di-n-propilacetilcsoport. Embernél a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilace- 5 tát) és a gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) a legértékesebb, ezen gliceril-diészterek elegyével együtt (A) elegy. 10 Farmakológiai vizsgálatok Kísérleteket végeztünk di-n-propilacetil-származékokkal, hogy meghatározzuk a vegyületek görcsoldó hatását. 15 Kobalt okozta krónikus epilepszia Ezt a kísérletet a nátrium-di-n-propilacetáttal 20 végzett összehasonlító kísérletként hajtottuk végre. Patkányoknak 14 napon keresztül naponta kétszer reggel és este 200 mg/kg nátrum-di-n-propilacetátot adagolunk intraperitoneálisan vagy naponta egyszer (este) 400 mg/kg gliceril-1,2- és 1,3-bisz;(di- 25 n-propilacetátok) elegyét (A elegy) adagoljuk be intraperitoneálisan. Az elektroenkefalografikus eredményeket minden reggel meghatározzuk a kontroll állatokkal összevetve és az eredmények az alábbiakban követ- 30 keznek: Kontroll Nátriumdi-npropilacetát Diglice- 35 ridek elegye Legalább egy rohamot 40 mutató patkányok száma 7/7 3/4 0/2 A rohamok száma a 7. és 14. nap között 3,57 1,25 0 45 Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerint előállított mono- és diészterekkel ahol R-csoport di-n-propilacetil-csoportot 50 jelent, farmakokinetikus vizsgálatokat végeztünk. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyületek egészen meglepő különbségeket mutatnak a gliceriltri-(di-n-propilacetáthoz) képest. Ez utóbbi vegyület ismert, amelyet Meijer és Meinardi írtak le a 55 következő irodalmi helyen: „Clinical and Pharmacological aspects of sodium valproate (Epilium) in the treatment of epilepsy” 71 — 74. o. Nottingham Egyetemen tartott szimpózium 1975. szeptember 23-24. 60 Ezt a triésztert különösen hasznosnak találták, mert valamennyi olyan tulajdonsággal rendelkezik, amellyel egy lassú felszívódású gyógyszerkészítménynek rendelkeznie kell. J. W. A. Meiher és R. Kalff arra a következtetés- 65 re jutottak, a Német Szövetségi Köztársaságban 1974-ben tartott Bethel Szimpóziumon („Antiepileptic Drugs” 222-228. o., Schneider-Heidelberg kiadó), hogy a gliceril-tri-(di-n-propilacetát) a di-npropilecetsav lassan felszabaduló formájaként hat. Eszerint a 600 mg di-n-propilecetsavval ekvivalens gliceril-tri-(di-n-propilacetát) orális adagolása után 8 órával embernél a vérszint maximális di-n-propilecetsav-szintje 30 j'g/ml körül van. A gliceril-tri-(di-n-propilacetát) azonban nem bizonyul eléggé értékes gyógyszernek, mivel a vérben elérhető di-n-propilecetsav szintje általában 10-20 pg/ml és ez túl alacsony ahhoz, hogy kielégítő gyógyászati vérszintet érjünk el. Kísérleteket végeztünk a gliceril-tri-(di-n-propilacetáttal) és ezek a patkányon végzett kísérletek 600 mg/kg triészter dózis orális adagolásával azt mutatták, hogy a di-npropilecetsav 150 percig az adagolás után nem jelent meg a vérben és hogy a sav maximális vérszintje nem haladta meg a 10 pg/mlt. A trigliceridnek ez az alacsony vérszintje valószínű annak tudható be, hogy a termék glicerollal és di-n-propilecetsavval történő metabolitikus lebomlása nem kielégítő. Ezekből az eredményekből nyilvánvaló, hogy a gliceril-tri-(di-n-propilacetát) nem értékes, mint a di-n-propilecetsav lassan felszívódó formája, annak ellenére, hogy az irodalom szerint ez a triészter lassan felszívódó formának bizonyult. A farmakokinetkai állatkísérletek során azt találtuk, hogy a gliceril-l-(di-n-propilacetát), a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és a gliceril-1,3-bisz(di-n-propilacetát) rendelkeznek azzal a kívánt tulajdonsággal, hogy lehetővé teszik a di-n-propilecetsavnak az állati szervezetben csökkenő sebességgel történő felszívódását. A valproinsavként ismeretes sav és sói a ma ismeretes legjobb antiepilepsziás szerként ismertek és széles körben forgalmazzák a kereskedelemben erre a célra. Meglepő módon azt találtuk, hogy a glicerin és di-n-propilecetsav észterei közül csak a diészterek, nevezetesen a gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-l,3-bisz-(di-n-propilacetát) segít elő a di-npropilecetsav emberi szervezetben történő lassú felszívódását oly mérékben, hogy az elérendő terápiás sav-vérszintet biztosítsa. 950 mg gliceril-tri-(di-n-propilacetát) orális adagolása után embernél túl alacsony volt a di-npropilecetsav szintje a vérben és valamennyi esetben kisebb volt a sav szintje, a 20 pg/ml-nél, amely a maximális elérhető szint, holott a kívánt gyógyhatáshoz az elérendő savszint 50-100 pg/ml, azaz 300 és 600 pmol/liter között van. Ez a következtetés összhangban van a fent idézett és J. W. A. Meijer és R. Kalff által talált eredményekkel. A triglicerid alacsony vérszintje valószínű a vegyület nem kielégítő metabolizmusának a következménye ugyanúgy, mint az állatok esetében. Ami a gliceril-l-(di-n-propilacetát) metabolizmusát illeti, glicerinné és propilecetsawá, ez túl gyorsnak bizonyult. 4
