183072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glicerin-származékok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 183 072 2 A találmány tárgya eljárás farmakológiailag aktív, új glicerin származékok előállítására. A találmány kiterjed a glicerin származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati és állatgyógyászati készítmények előállítására is. A farmakológiailag aktív vegyületeket a (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R jelentése di-n-propilacetil, di-n-propilmetoxiacetil, vagy di-n-propilpropionilcsoport és R' és R" jelentése különböző és az egyik jelenthet hidrogénatomot, a másik di-n-propilacetil-, di-n-propilmetoxiacetil- vagy di-n-propilpropinolcsoportot és R és R' vgy R és R" jelentése azonos. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R jelentése di-n-propilacetilcsoport és R' és R'', amelyek különbözőek, jelenthetnek hidrogénatomot vagy di-n-propilacetilcsoportot. Ezek a vegyületek megfelelnek a gliceril-1,2-bisz(di-n-propilacetát)-nak és gliceril-l,3-bisz-(di-npropilacetát)-nak. Ahogy a továbbiakban részletezzük, az (I) általános képletű észterek megfelelő elegyei közösen hasznosnak bizonyulnak. A találmány további tárgya tehát glicerinészterek elegyeinek előállítására, például gliceril-1,2- bisz-(di-n-propilacetát) és gliceril-l,3-bisz-(di-npropilacetát) elegyének, valamint gliceril- 1,2-bisz(di-n-propilpropionát) és gliceril- l,3-bisz-(di-npropilpropionát) és gliceril-l,2-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) gliceril-1,3-bisz-(di-n-propilmetoxiacetát) elegyének előállítására. Ahogy az az alábbiakban részletesen szerepel, azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított észterek és ezek elegyei biokémiai és farmakológiai tulajdonságaiknál fogva, különösen hasznosak lehetnek a központi idegrendszerben fellépő zavarok és a neuropszichiátria területének tulajdonítható rendellenességek patológiai állapotának kezelésére. A napi dózis előnyösen 10 mg/kg- 50 mg/kg hatóanyag humán adagolás esetén. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatj uk elő, hogyha 100—110 °C-on 5—10 óra hoszszat egy ekvivalens l,3-diklór-2-propanolt 2 ekvivalens előnyösen feleslegben levő alkálifémsóval, előnyösen di-n-propilecetsav, di-n-propilmetoxiecetsav vagy di-n-propilpropionsav nátriumsójával észterezzük N,N-dimetilformamidban mint oldószerben, majd a kapott észterelegyet rektifikáljuk, pl. magas vákuumban desztilláljuk, molekulacentrifugálásnak vagy gázfázisú kromatografálásnak vetjük alá és így glicerin-1,2 és 1,3-diésztereket kapunk 85%-nál jobb termeléssel. Előnyös reakciófeltételek mellett glicerin-1,2 és 1,3 diészter elegyet kapunk, ha 100°C-on 8 óra hosszat N,N-dimetilformamidban reagáltatunk l,3-diklór-2-propanolt 2 ekvivalens nátrum-di-npropilacetáttal, nátrum-di-n-propilmetoxiacetáttal vagy nátrium-di-n-propilpropionáttal, előnyösen maximum 5%-os feleslegben, majd a diészter elegyet, pl. magas vákuumdesztillálással rektifikáljuk, molekulacentrifugálásnak vagy gázfázisú kromatografálásnak vetjük alá. így a glicerin diészterek elegyét 88-95%-os termeléssel kapjuk. Az így kapott elegyeket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük, pl. magas vákuumban desztillálhatjuk, molekuláris centrifugálásnak vagy gázfázisú kromatografálásnak vethetjük alá és így a kívánt észtereket tiszta formában nyerjük ki. A fenti eljárásban említett alkálifémsót szilárd formában vgy vizes oldat formájában alkalmazhatjuk, mely utóbbit in situ állítunk elő di-n-propilecetsavból, di-n-propilmetxiecetsavból vagy di-npropilpropionsavból és a megfelelő alkálifémhidroxid, pl. nátriumhidroxid 50%-os vizes oldatából. Nyilvánvaló, hogy ha kiindulási anyagként ilyen vizes oldatot alkalmazunk, akkor a reakcióközegbe vizet vezetünk. Ha az így bevezetett víz térfogata nem magasabb, mint az N,N-dimetilformamid térfogatának 5%-a, akkor ez nem befolyásolja a diészterek termelését a végső elegy ben. Az N,N-dimetilformamiddal kapcsolatban megjegyezzük, hogy ezt 3 — 5-szörös feleslegben alkalmazhatjuk a reagensek összmennyiségéhez képest anélkül, hogy a diészterek termelését a végső elegyben befolyásolnánk. A találmány szerinti eljárásban az alkálifémsók előállításához használatos savak pl. a di-n-propilecetsav, a di-n-propilmetoxiecetsav és a di-npropilpropionsav vagy ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. Irodalomként megemlíthető a 3 325 361 számú és a 4 025 649 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Azt találtuk, hogy a di-n-propilecetsv, a di-npropilmetoxiecetsav vagy a di-n-propilpropionsav alkálifémsójának előállításánál nem az 1,3-diészter, hanem az 1,2- és 1,3-diészterek elegye keletkezik termikus átrendeződés következtében. Azt találtuk továbbá meglepő módon, hogy amikor a gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetátok) elegyeit állítottuk elő, hogy a diészterek képződése 1,3- és 1,2-diészterek elegyéhez vezet 1,43-1,54 arányban. A továbbiakban ezt az elegyet „A” elegynek nevezzük és összetétele a következő: Gliceril-1-monoészter < 1% gliceril-1,2-és 1,3-diészter >98% glicril-1,2,3-triészter, di-n-propilecet-< 1%. sav, l,3-diklór-2-propanol A gliceril-1,2- és l,3-bisz-(di-n-propilacetátok) elegyének előállítására szolgáló eljárás számos előnyt mutat, pl. az észterezett glicerin-származékok elállítására szolgáló legegyszerűbb eljárásokkal összevetve. Az ilyen egyszerű eljárás lehet a glicerin és a savklorid egyszerű reagáltatása. A találmány szerinti eljárás kifejlesztésénél az alábbi eljárást alkalmazták: 1 ekvivalens glicerint 2 ekvivalens di-n-propilecetsawal, vagy 2 ekvivalens kloridjával észterezzük — 5 és +10 közötti hőmérsékleten savmegkötőszer (piridin) jelenlétében, majd az észterek elegyét vagy magas vákuumban történő desztillálással, vagy molekuláris centrifugálással vagy gázfázisú kromatografálással rektifikáljuk és így gliceril-di-n-propilecetsav észterek elegyét kapjuk 73 - 74%-os termeléssel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
