183068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-e 1-analógok előállítására

1

183 068

2

japán szabadalmi leírásunkban ismertetve), vagy egy diizobuti!-(alkilszubsztituált vagy szubsztituálat!an)-fenoxialumínium (54-154 739 számú japán szabadalmi leírásunk és a,J. Org. Chem. 44, 1363 (1979) ismerteti), vagy lítium-l,l'-binaftil-2,2'-dioxialumíniumhidrid (a J. Am. 5

Chem. Soc. 101, 5843 (1979) ismerteti) alkalmazásával.

Az így kapott termék izomerek keveréke, amelyben a 15-hidroxil-csoport a- vagy (3-konfigurációban van.

A keveréket a szokásos módszerekkel, például vékonyréteg;,. oszlop- vagy nagysebességű folyadékkromatográ-10 fiával kovasavgélen választjuk szét, így kapjuk a IVB általános képletű vegyidet előállítani kívánt izomerjét.

Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 egy — CH2OR4 általános képletű csoport, Y egy

\ .-OR4 /OR515

C' általános képletű csoport, Z egy^Ç

Nil >H

általános képletű csoport, R4 bázisos körülmények között eltávolítható, előzőkben meghatározott hidroxilvédőcsopoct, R5 tetrahidropirán-2-il-csoport és a többi 20 szimbólum a fenti jelentésű, vagyis IVC általános képletű vegyületeket - ebben a képletben a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek — úgy állítják elő, hogy egy IVB általános képletű vegyület 15-hidroxil-csoportját iners szerves oldószerben, például metilénkloridban vagy 25 -tetvahidrofuránban, savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, kénsav, trifluorborán-éterát vagy foszforoxiklorid jelenlétében, szobahőfokon vagy ez alatti hőmérsékleten 2,3-dihidropiránnal éterezzük.

Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek- 30 ben R1 egy -CH2OR4 általános képletű csoport, Y egy .OR4 v ,-OR5

^C ' általános képletű csoport, Z egy yC

általános képletű csoport, R4 hidrogénatom, R5 tetra- 35 hidropirán-2úl-cso,port és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagyis a ÍVD általános képletű vegyületeket - ebben a képletben a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek - úgy állítjuk elő, hogy egy IVC általános képletű vegyületet elszappanosítva, az 0R4a csoportot 40 hidroxilcsoporttá alakítjuk. Az elszappanosítási végezhetjük egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát vagy egy alkáliföldfém-, például kalcium- vagy bárium-hidroxid vagy -karbonát vizes oldatával, adott esetben vízzel 45 elegyedő oldószer, például éter, így tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy 1-4 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol jelenlétében, -10 °C és a. reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen szobahőfok és 50 °C közötti hőmér- 50 sékleten, vagy végezhetjük az elszappanosítási egy alkálifém-, például nátrium-, kálium- vagy lítium-hidroxid vagy, -karbonát vízmentes oldatával, ahol az oldószer 14 szénatomos vízmentes alkanol, például abszolút metanol vagy etanol, —10 °C és a reakciókeverék visszafolyatási 55 hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen szobahőfok és 50 °C közötti hőmérsékleten.

Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 formilcsoport, Y jelentése ^=C = O, Z jelentése

.OR5 60

, ahol R5 jelentése tetrahidropirán-2-il-csoport és a többi szimbólum a fenti jelentésű, vagyis a IVE általános képletű vegyületeket — ahol a különböző szimbólumok a fenti jelentésűek — a ÍVD általános képletű 65

vegyületekből állítjuk elő, úgy, hogy a 9-hidroxi-csoportot 9-oxo-csoporttá oxidáljuk, és egyidejűleg a hídroximetilcsoportot formílcsoporttá alakítjuk.

Az oxidációt a hidroxilcsoport oxocsoporttá végzett átalakítására önmagában ismert eljárások szerint végezzük [például Tetsuji Kameya: „Synthetic Organic Chemistry III Organic Synthesis 1”, 176—206 (1976), Nankodo (Japán); vagy „Compendium of Organic Synthetic Methods”, Vol. 1. (1971), 2. (1974) and 3. (1977), Section 48, John Wiley and Sons, Inc. (USA)]. Az oxidációt előnyösen enyhe és semleges körülmények között végezzük, például dimetilszulfid-N-klórszukcinimid-komplexszel, tioanizol-N-klórszukcinimid-komplexszel, dimetilszulfid-klór-komplexszel vagy tioanizol-klórkomplexszel [vő. J. Am. Chem. Soc., 94, 7586(1972)], diciklohexilkarbodiímid - dimetilszulfoxid - komplexszel [vö. J. Am. Chem. Soc., 87, 5661 (1965)], piridiniumklórkromáttal (C6H5NHCr03Cl) [vö. Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], kéntrioxidpiridin-komplexszel [vö. J. Am. Chem. Soc., 89, 5505 (1967)], kromükloriddal [vö. J. Am. Chem. Soc., 97, 5929 (1975)], krómtrioxid-piridin-komplexszel (például Collins reagenssel) vagy Jones reagenssel.

Dimetilszulfid-N klórszukcinimid-komplex, tioanizol-N-klórszukcinimid-komplex, dimetilszulfid-klórkomplex vagy tioanizol-klórkomplex alkalmazása esetében az oxidációt végezzük halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban, vagy toluolban, -30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, s a reakció során kapott terméket trietilaminnal kezeljük. Diciklohexilkarbodiimid-dimetilszulfoxid-komplexet alkalmazva, az oxidációt általában úgy végezzük, hogy feleslegben vett dimetilszulfoxidban reagáltatunk, katalizátorként sav, például foszforsav, foszfonsav, cianoecetsav, piridin-foszforsavsó vagy trifluorecetsav jelenlétében, Piridinium-klórkromátot alkalmazva, az oxidációt végezhetjük halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban, nátriumacetát jelenlétében, általában szobahőmérsékleten. Kéntrioxid-piidin komplexet alkalmazva az oxidációt általában dimetilszulfoxidban végezzük, trietilamin jelenlétében, szobahőmérsékleten. Kromilkioridot alkalmazva, az oxidációt általában halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban végezzük, terc-butanol és piridin jelenlétében, —30 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon. Krómtrioxid-piridin-komplexet használva, a reakciót halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban végezhetjük, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on. Jones reagenst alkalmazva, az oxidációt általában acetonnal és hígított kénsavval végezzük, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten.

A Vili általános képletű vegyületeket az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, a képletekben R8 benzilcsoport vagy hidroxil-védőcsoport, ami savas körülmények között könnyebben eltávolítható, mint a tetrahidro pirán-2-il-csoport, a kettős kötés E vagy Z vagy ezek keveréke, vagyis EZ, és a többi szimbólum a fenti jelentésű. Az (l-metoxi-l-metil)-etil-, 1-metoxi-ciklohexil-, l-metoxi-1-feniletil-, 1-etoxi-etil-, tetrahidrofurán-2-il-és trimetilszilil-csoportok megfelelő hidroxil-védőcsoportok, amelyek könnyebben eltávolíthat ók, mint a tetrahidropirán-2-il-csoport.

A [A] reakcióvázlat szerinti [a] átalakítást elvégezhet5