183068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-e 1-analógok előállítására
1 183 068 2 A találmány tárgya eljárás új vegyületek, mint közti termékek felhasználásával a A2-transz-prosztaglandin-E!analógok előállítására szolgáló új eljárás. A prosztaglandinok az I képletű prosztánsav származékai. Különböző típusú prosztaglandinok ismeretesek, a típus többek között az ahciklusos gyűrű szerkezetétől és annak szubsztituenseitől függ. így például az E(PGE) prosztaglandin aliciklusos gyűrűjének szerkezete a II képletnek felel meg. A fenti képletekben és a leírásban előforduló többi képletekben a szaggatott vonalak - a nomenklatúra általánosan elfogadott szabályai szerint — azt jelzik, hogy a kapcsolódó csoport a gyűrűrendszer fősíkja mögött fekszik, vagyis a csoport a-konfigurációban van, a vastagított vonalak azt jelzik, hogy a csoport a rendszer fősíkja előtt fekszik, vagyis a csoport ß-konfigurációban van, és a hullámvonalak azt jelzik, hogy a csoport a- vagy |3-konfigurációban van. Ezeket a vegyületeket alosztályokba soroljuk az aliciklusos gyűrű 8- és 12-helyzeteihez kapcsolódó oldalláncokban levő kettős kötés (kötések) helyzetének megfelelően. így a PGX -vegyületek transz-kettőskötést tartalmaznak a C i3 -C K -helyzetben (AI3-transz) és a PG2-vegyületek cisz-kettőskötést tartalmaznak a Cs—C6-helyzetben és transz-kettőskötést a Ci3-Ci4-helyzetben (A5-cisz, A13-transz). A prosztaglandin-Ej (PGE^ például a III képletnek felel meg. A PGE2-nek, mint a PG2 csoport egy tagjának a szerkezete megfelel a III képletnek, cisz-kettőskötéssel az 5- és 6-helyzetű szénatomok között. A PGl csoport tagjainak azon vegyületei, amelyekben a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti kettős kötést etiléncsoport helyettesíti, a dihidroprosztaglandinok, például dihidro-prosztaglandin-Ej (dihidro-PGE!). A 2- és 3-helyzetű szénatomok között transz-kettőskötést tartalmazó PGE vegyületek a A2 -transz-PGE-vegyületek, és a A^transz-PGEj szerkezete megfelel a III képletnek, transz-kettőskötéssel a 2- és 3-helyzetű szénatomok között. Ha a prosztaglandinok w-láncához, vagyis az aliciklusos gyűrű 12-helyzetéhez kapcsolódó alifás csoporthoz és/vagy az a-lánchoz, vagyis az aliciklusos gyűrű 8-helyzetéhez kapcsolódó alifás csoporthoz egy vagy több metiléncsoportot adunk, vagy ezekből a láncokból egy vagy több metiléncsoportot eltávolítunk, akkor ezeket a vegyületeket — a szerves nomenklatúra általános szabályai szerint — homo-prosztaglandinoknak (metiléncsoport hozzáadva) vagy nor-prosztagalndinoknak (metiléncsoport eltávolítva) nevezzük, és ha egynél több metiléncsoportot adunk a láncokhoz, vagy távolítunk el azokból, akkor ezek számát a „homo” vagy ,,nor” jelző előtt di-, tri- stb. számnévvel jelöljük. Ismeretes, hogy a prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így például stimulálják a simaizmokat, vérnyomáscsökkentő, diuretikus, hörgőtágító és antilipolitikus hatásúak, továbbá gátolják a vérlemezkék aggregációját és a gyomorsav kiválasztását. Ennek megfelelően a prosztaglandinok alkalmazhatók a magas vérnyomás, a trombózis, az asztma, a gyomor- és bélrendszer fekélyeinek a kezelésére, vemhes (terhes) nőstény emlősöknél a vetélés és ellés (szülés) megindítására, az érelmeszesedés megelőzésére és mint diuretikus szerek. A prosztaglandinok zsíroldható anyagok, amelyek igen kis mennyiségekben előállíthatok az élő testben prosztaglandinokat kiválasztó állatok különböző szöveteiből. A PGE prosztaglandinok például gátló hatással vannak a gyomorsav kiválasztására, és ennek megfelelően gyomorfekélyek kezelésére alkalmazhatók. Ezek a vegyületek gátolják továbbá a szabad zsírsavnak az epinefrin által előidézett felszabadulását, és ennek eredményeképpen csökkentik a szabad zsírsav koncentrációját a vérben, így alkalmazhatók az érelmeszesedés és a hiperlipémia megelőzésére. A PGEj prosztaglandinok gátolják a vérlemezkék aggregációját, eltávolítják a trombuszokat, és megelőzik a trombózist. A PGE prosztaglandinok stimuláló hatással vannak a simaizmokra, és fokozzák a bél perisztaltikus mozgását, ezek a hatások indikálják terápiás felhasználásukat műtéti trauma által kiváltott bélelzáródás esetében és mint hashajtókat. A PGE prosztaglandinok használhatók mint az oxitocinok, mint vetélést előidéző szerek az első és második harmadban, szülés után a placenta eltávolítására és mint orális fogamzásgátlók, mivel ezek a vegyületek a nőstény emlősök szexuális ciklusát szabályozzák. A PGE prosztaglandinok értágító és diuretikus hatásúak. Használhatók agyérmegbetegedésekben szenvedő páciensek állapotának javítására, mivel fokozzák az agy vérellátását, és hörgőtágító hatásuk következtében asztmás betegek kezelésére is alkalmazhatók. Egy transz- (vagy E)-kettőskötés létesítésére a prosztaglandin-vegyületek 2- és 3-helyzetű szénatomjai között két eljárás ismeretes. Az első eljárást az 1 416 410 számú brit szabadalmi leírásunk ismerteti. Ahhoz azonban, hogy az 5- és 6-helyzetű szénatomok között kettőskötést létesítsünk, az eljáráshoz a (C6H5)3P=CHCH2COOH foszforánvegyület alkalmazása szükséges, amelynek karboxilcsoportja nem konjugált. Ennek következtében a foszforánvegyület instabil, és ez megnehezíti a jó kitermelés elérését. Ezenkívül a A2 -transz-prosztaglandinok előállítására leírt reakciók sorában szelektív hidrogénezésre is szükség van, ha A2 -transz-PGE! -analógokat akarunk előállítani. Ilyenkor hidrogénezni kell a kettős kötést az 5-és 6-helyzetű szénatomok között, de eközben érintetlenül kell hagyni a kettős kötést a 13- és 14-helyzetű szénatomok között. Fennáll a kockázata annak, hogy mindkét kettős kötés hidrogéneződik, ami az előállítani kívánt termék kitermelésének csökkenéséhez vezet. Végül, az co-láncot a szükséges A2 -transz-prosztaglandin szintéziséhez szükséges reakciósorozat egy korai műveletében vezetik be a molekulába, s így igen nagy mennyiségű költséges szubsztrátumra van szükség, ha a kívánt co-láncot kell bevezetni. A második eljárást az 1 483 240, illetve 1 540 427 számú brit szabadalmi leírásunk ismerteti. Itt a 2- és 3-helyzetű szénatomok között a kettős kötés bevezetéséhez szelén- vagy kénvegyületek használatára van szükség. Ezek a vegyületek azonban nyomokban is ártalmasak emberi lényekre, és ha a A2 -transz-prosztaglandin végtermékeket gyógyszerként használják, akkor a kén- vagy szelén-vegyiüeteket el kell távolítani. A vegyületek eltávolítása azonban nehézkes és nagy gonddal kell végezni. A szelén- vagy kén-vegyületek továbbá igen kellemetlen szagúak, ami nehézségeket okoz előállításuknál és felhasználásukban. Kutató és kísérleti munkánk eredményeképpen új vegyületeket állítottunk elő, amelyek a A2-transz-PGEjanalógok tökéletesített előállításához mint közti termékek használhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
