183047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív hidantion-származékok előállítására
1 183 047 2 nolban oldjuk, és az oldathoz éteres sósavoldatot adunk. A kapott oldatot bepároljuk. A diasztereoizomer hidrokloridok elegyét viszkózus olaj formájában kapjuk, amely állás közben részben megszilárdul. A termékhez étert adunk, és az elegyet hűtés közben keverjük. A kivált kristályos, szilárd anyagot elkülönítjük, éterrel mossuk, szárítjuk, majd etilacetátból kristályosítjuk. A tiszta hidroklorid-sót 95-96,5 °C-on olvadó apró, színtelen, lemezes kristályok formájában kapjuk. A kapott sót híg vizes nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen, olajos maradékként a 2-([3-hidroxi-oktii]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter egyik diasztereoizomerjét kapjuk, amelyet a továbbiakban „A izomer”-nek nevezünk. A szilárd hidroklorid-só elkülönítésekor kapott éteres szűrletet bepároljuk, majd a kapott olajos sóból a fentiek szerint felszabadítjuk a bázist. Színtelen, olajos maradékként a 2-([3-hidroxi-oktil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter csaknem teljesen tiszta másik diasztereoizomerjét kapjuk, amelyet a továbbiakban „B izomerének nevezünk. A korábban ismertetett módon előállított A izomert az 1. példában közölt eljárással 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-oktil)-hidantoinná alakítjuk, és a terméket etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) elegyéből kristályosítjuk. A kapott tiszta diasztereoizomer 63-65 °C-on olvadó apró, színtelen tűkristályokat képez. Hasonló eljárással alakítjuk ki a B izomerből az 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(3-hidroxi-oktil)-hidantoin másik tiszta diasztereoizomerjét. A termék etilacetát és petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) elegyéből végzett kristályosítás után 76—78 °C-on olvadó apró, színtelen tűkristályokat képez. E) lépés: A diasztereoizomerek egymásba alakítása 100 mg 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-oktil)-hidantoint (a 76—78 °C-on olvadó diasztereoizomert) 3 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatban oldunk, és az oldatot 19 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az oldatot megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott viszkózus, olajos maradékot nagy teljesítményű folyadékkromatográfiának vetjük alá. Körülbelül 40 mg 76-78 °C-on olvadó 5 - (6 - karboxi - hexil) -1 - (3 - hidroxi - oktil) - -hidantoin-diasztereoizomer (azaz a kiindulási anyag) mellett körülbelül 40 mg 63-65 °C-on olvadó diasztereoizomert kapunk, amely azonos a D) lépés szerint az A izomerből előállított termékkel. A 63—65 °C-on olvadó 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3- -hidroxi-oktil)-hidantoin-diasztereoizomert a fent ismertetett eljárással alakíthatjuk át a két diasztereoizomer körülbelül 1:1 arányú keverékévé. Az egyes diasztereoizomereket nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással különíthetjük el egymástól. 3. példa Az 1. és 2. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a következő kiindulási karbonsavésztereket: 1 a) 2- {(3-OXO-3- [4-tetrahidropiranil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 2a) 2-([3-oxo-3-cisz-4-metil-ciklohexil-propil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter, ?a) 2-([3-oxo-3-transz-4-metil-ciklohexil-propil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter, 4a) 2-{(3-oxo-3-[l-adamantil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 5a) 2- {(3-oxo-3-[2-tienil]-propil)-amino} - -nonándikarbonsav-dietilészter, 6a) ,2-{(3-oxo-3-[2-furil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 7a) 2-{(3-oxo-3-[ciklopent-3-enil]-propil)-amino } -nonándikarbonsav-dietilészter, 8a) 2-([norboman-2-on-3-il-metil]-amino)-nonándikarbonsav-dietilészter, 9a) 2-{(3-oxo-3-[3,3-dimetil-ciklobutil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 10a) 2-{(3-oxo-3-[2,2,3,3-tetrametil-ciklopropil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 1 la) 2-{(3-oxo-3-[l-metil-ciklohexil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 12a) 2-( [3-oxo-3-transz-4-metil-ciklohexil-propil]amino-non-4Z-én)-dikarbonsav-dietilészter, 13a) 2-([3-oxo-3-cisz-4-metil-ciklohexil-propil]-amino)-non-4Z-én-dikarbonsav-dietilészter, 14a) 2-([3-oxo-3-fenil-propil]-amino)-4-(etoxikarbonil-metiltio)-hexánkarbonsav-etilészter, 15a) 2-([3-oxo-3-ciklohexil-propil]-amino)-5--etoxikarbonilmetiltio-pentánkarbonsav-etilészter, 16a) 2-([3-oxo-3-ciklohexil-propil]-amino)-6--etoxikarbonilmetiltio-hex-4Z-én-karbonsav--etilészter, 17a) 2-([3-oxo-3-ciklohexil-propil]-amino)-6--etoxikarbonil-metiltio-hex^lE-én-karbonsav-etilészter, 18a) 2-([3-oxo-3-ciklohexiI-propil]-amino)-3--(3-etoxikarbonil-propiltio)-propionsav-etilészter, 19a) 2-(3-oxo-oktilamino)-3-(3-etoxikarbonil-propiltio)-propionsav-etilészter, 20a) 2-([3-oxo-3-ciklopentil-propil]-amino)-3- -(4-etoxikarbonil-butiltio)-propionsav-etilészter, 21a) 2-{(3-oxo-3-[3-furil]-propil)-amino}-nonándikarbonsav-dietilészter, 22a) 2-{(3-oxo-3-[4-benziloxi-fenil]-propil)-amino} -nonándikarbonsav-dietilészter, és 23a) 2-([3-oxo-3-ciklohexil-propil]-amino)-5- -(2-etoxikarbonil-etiltio)-pentánkarbonsavetilészter. A felsorolt vegyületeket a következő közbenső termékekké alakítjuk: lb) 2-{(3-hidroxi-3-[4-tetrahidropiranil]-propil)-amino} -nonándikarbonsav-dietilészter, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 65
