183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására
1 183 046 2 minthogy ezek értékes közbenső termékek lehetnek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóknak, továbbá az (I) általános képletű savaknak vagy észtereknek az előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő további általános képletű vegyületek körébe tartoznak - amennyiben más kifejezetten megadva nincs - a lehetséges összes sztereoizomer alakok is. Különösen az enantiomer alakok, az ilyenek elegyeit tartalmazó racemátok, valamint a diasztereoizomer vegyületek fontosak ebből a szempontból. Különösen jelentős prosztaglandinszerű tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az egyes szubsztituensek a fenti meghatározások keretében az alábbi jelentésűek : Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy butilcsoport ; Z1 és Z2 közül az egyik egy -CH2—X-X1—X2 csoport, amelyben X és X1 együtt egy 3-7 szénatomos, különösen öt szénatomos alkiléncsoport, X2 pedig alkoxikarbonil-, karboxilcsoport vagy ezek sói; Z1 és Z2 közül a másik pedig egy -Y-Y1-Y2-Y3 csoport, amelyben Y, Yr és Y2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y3 pedig hidrogénatomot, 4—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot képvisel. Ezeknek az előnyös vegyületeknek a sorában különösen kiemelendők azok, amelyekben Z hidrogénatomot, Z1 pedig a fenti meghatározásnak megfelelő —CH2—X—X1—X2 csoportot képvisel. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az ilyenfajta szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek bármelyike szerint szintetizálhatok. így például oly módon járhatunk el, hogy valamely (II) általános képletű hidantoinsav-származékot - ahol G karboxilcsoportot vagy ennek valamely származékát, például amid- vagy észter-, különösen alkilészter-csoportot képvisel, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - savas közegben vagy csupán melegítés útján gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. Ezt a reakciót oldószer nélkül is lefolytathatjuk, előnyös azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely szénhidrogén, mint benzin oldószerként való alkalmazása. Olyan esetekben, amikor a (II) általános képletű kiindulási vegyület G helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmaz, a gyűrűzárási reakciót valamely alkalmas bázis, például valamely alkoxid, mint nátrium-etoxid jelenlétében folytathatjuk le. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek célszerűen valamely (III) általános képletű aminosav-származékból - ahol G, Z1 és Z2 jelentése a fentivel egyező, de G nitrilcsoport is lehet - állíthatók elő, ciánsavval vagy valamely alkil-izocianáttal (attól függően, hogy a kívánt vegyületben Z hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel) történő reagáltatás útján. Ha a fenti reakciót ciánsavval folytatjuk le, akkor a ciánsavat előnyösen in situ állítjuk elő valamely alkálifém-cianátból, például kálium-cianátból, valamely savval való reagáltatás útján, mimellett ez a sav a (III) általános képletű vegyület savaddíciós sójaként vagy pedig - ha R és X2 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot képvisel - (III) általános képletű szabad savként is jelen lehet a reakcióelegyben. Az eljárás egy másik kiviteli változata szerint egyenértékű mennyiségű ásványi savat vagy szerves savat adhatunk a reakcióelegyhez a ciánsav felszabadítása céljából. A reakció lefolytatható oldószer alkalmazása nélkül is, előnyösen azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös, előnyösen poláris oldószert alkalmazunk; az ilyen oldószerek példáiként a víz vagy víz és aceton, dimetü-formamid, dimetil-szulfoxid vagy valamely rövid szénláncú alkanol, például etanol elegyei, továbbá szénhidrogének, éterek vagy halogénezett szénhidrogének, mint kloroform említhetők. Kívánt esetben, például a reakció oldószer nélkül történő lefolytatása esetén a reakció lefolyását a reakcióelegy melegítése útján is elősegíthetjük. Hasonló reakciókörülmények alkalmazhatók akkor is, ha kiindulási anyagként valamely alkil-izocianátot alkalmazunk, azzal az eltéréssel csupán, hogy nem szükséges ekvivalens mennyiségű savnak (például savaddíciós só alakjában) a reakcióelegyben való jelenléte. Cianátok vagy izocianátok alkalmazása helyett a (III) általános képletű vegyületeket karbamiddal, nitro-karbamiddal vagy N-alkil-karbamiddal is reagáltathatjuk. Ebben az esetben sem lényeges valamely oldószernek reakcióközegként való alkalmazása, általában azonban előnyös, ha a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószernek, például a fentebb említettek valamelyikének a jelenlétében folytatjuk le; ugyancsak előnyös, ha melegítéssel, például 100-125 °C hőmérsékleten, vagy akár 150 °C-ig menő hőmérsékleten dolgozunk. A fentebb ismertetett szintézis során a (II) általános képletű közbenső terméket nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni, hanem közvetlenül az előállítási reakcióelegyben reagáltathatjuk a kapott vegyületet tovább, a megfelelő (I) általános képletű vegyületnek a fentebb ismertetett reakciókörülmények között történő előállítására. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - e képletben G, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Q1 és Q2 közül az egyik aminocsoportot, a másik pedig halogén-, előnyösen brómatomot képvisel — reagáltatunk. Ezt a reakciót a reagálóanyagok oldószer alkalmazása nélkül történő melegítésével, vagy pedig valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint etanol jelenlétében folytathatjuk le. Azok a (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben Z2egy -Y-Y1-Y2-Y3 csoportot és ebben Y1 karbonilcsoportot képvisel, előállíthatok oly módon is, hogy valamely, Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
