183046. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidantion-származékok előállítására

1

183 046

2

48a 2- {[3-oxo-4-(3-trifluormetil-fenoxi)-butil]-amino} -nonándisav-dietilészter ;

49a 2-{[3-oxo-3-(4-klór-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter ;

50a 2-{[3-oxo-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter ;

51a 2- {[3-oxo-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter ;

52a 2-{[3-oxo-3-(4-nitro-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter.

Ezeket a vegyületeket a megfelelő 3-helyzetben hidroxicsoporttal helyettesített vegyületekké alakítjuk át, majd ezekből a hidroxi-származékokból az alábbi hidantoinokat állítjuk elő, melyeket, mint azt korábban leírtuk, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel diasztereomerjeikre választunk szét:

47b 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(l-adamantil)-propil]-hidantoin, 117,5—179,5 °C és 155-157 °C;

47c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-5-etoxi-pentilj-hidantoin, 68-70 °C;

48c 5 -(6-karboxi-hexil)-1 - [3-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenoxi)-butil]-hidantoin, 105—107 °C és 118-120 °C;

49c 5-(6-karboxi-hexil)-1 -[3-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-propil]-hidantoin, 93-94 °C és 101—

102 °C;

50c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-hidantoin, 93-94 °C és 102-103 °C;

51c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-hidantoin, 118-119 °C Rf = 0,13) és Rf= 0,12;

52c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propil]-hidantoin, Rf = 0,2 és Rf = 0,25.

Hasonlóképpen az 53a—57a kiindulási anyagokból az 53c-57c végtermékeket állíthatjuk elő a 3-hidroxi-származékokon keresztül, majd a hidroxi-származékok hidantoinná alakításával és a hidantoinok szétválasztásával diasztereomerjeikre :

53a 2-[(3-oxo-4-ciklopentil-butil)-amino]-nonándisav-dietilészter ;

54a 2-[(3-oxo-4-ciklohexil-butil)-amino]-nonándisav-dietilészter ;

55a 3-[(3-oxö-4-ciklopentil-butil)-amino]-non-4Z-éndisav-dietilészter ;

56a 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-non-4Z-éndisav-dietilészter ;

57a 2-[(cikloheptán-2-on-il-metil)-amino]-non-4Z-éndisav-dietilészter ;

53c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-4-ciklopentil-butil)-hidantoin, 75-78 °C és 101-104 °C; 54c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-4 -ciklohexil-butil)-hidantoin, 92-94 °C és 109-111 °C; 55c 5-(6-karboxi-hex-2Z-en-il)-l-(3-hidroxi-4- -ciklopentil-butil)-hidantoin, 114-116 °C;

56c 5-(6-karboxi-hex-2Z-en-il)-l-(3-hidroxi-4,4- -dimetil-5-fenil-pentil)-hidantoin, 68-70 °C és 116-117 °C;

57c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-cikloheptil-metil)-hidantoin, TLC (SiOz-on CHCI3 : MeOH : AcOH=90:5:5), Rf = 0,60 és 0,57.

58. példa

l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5-(7-hidroxi-heptil)-hidantoin előállítása

A cím szerinti vegyületet az alábbi irodalmi helyen részletesen leírt eljárás szerint állítjuk elő : Morrison, R. T., Boyd, R. N.: Organic Chemistry, 2. kiadás, Allyn & Bacon Inc. kiadó (Boston) 511. oldal. A megfelelő kloridból kiindulva hidrolízissel a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 73-77 °C.

59. példa

5-(karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)-hidantoin nátriumsóinak előállítása

a) Keverés közben a cím szerinti vegyület kétféle diasztereomerjének 50:50 arányú elegyéből 1,0 millimól 5 ml metanollal készült oldatához lassan 1,0 millimól nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet fokozatosan bepároljuk, a bepárlás utolsó fázisát nagyvákuumban 80 °C-on végezve. így higroszkópos formában a cím szerinti vegyületnek a 6-karboxilcsoporton képzett mononátriumsóját kapjuk.

IR-spektrum (p-max, KBr):

3500 cm-1 (OH, NH), 1760 és 1705 cm'1 (C=0), és 1580 cm'1 (COi).

NMR-spektrum (D2O, delta) :

4,2 (1H, m, CHOH), 2,7-4,0 (3H, m, N-CH2 és N-CH) és 1,0-2,4 (25H, 12 CH2, 1 CH).

b) Az a) lépésben ismertetett mennyiségű kiindulási anyaghoz 2,1 millimól nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a kapott vizes oldatot szárazra pároljuk. Az így kapott maradékhoz 10 ml etanolt adunk, majd szűrést végzünk és a szűrletet bepároljuk. így higroszkópos formában a cím szerinti vegyületnek a 6-karboxilcsoporton és a 3-helyzetű hidrogénatomon képzett dinátriumsóját kapjuk.

IR-spektrum (//max, KBr): 3450 cm'1 (OH),

1750 és 1705 cm'1 (C=0) és 1570 cm'1 (COí).

NMR-spektrum : azonos a mononátriumsóéval.

Az alább következő példákban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatásait, valamint az e vegyületekből, mint hatóanyagokból elkészített gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját szemléltetjük. Az egyes példákban szereplő hatóanyagokat rövidség érdekében számjelzésekkel jelöltük az alábbiak szerint:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18