183016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására

!

183 016

2

36. példa

N-Metil-szulfonil-4- [ 2-( 1 -imidazolil)-etoxi ] - benzolkarboximidsav

l-[2-(4-Karboxi-fenoxi)-etil]-imidazol (3,3 g) (előállítva a hidrokloridsóból, melyet vízben oldunk, az oldatot híg nátrium-hidroxid oldattal éppen meglúgosítjuk, majd ecetsavval kicsapjuk) ésN.N'-karbonil-diimidazol (3,0 g) keverékét gőzfürdőn 24 óráig melegítjük, majd metánszulfonamidot (3,2 g) adunk hozzá. A keveréket 150°C-on 2,5 óráig melegítjük, majd kissé lehűtjük és kevés etanollal felvesszük. A lehűtéskor kivált csapadékot leszűrve és vízzel mosva N-metilszulfonil-4-[2-(l-imidazolil)-etoxi]-benzolkarboximid-savat kapunk; olvadáspont 198-199 °C.

Elemi analízis a C13H15N3O4S képlet alapján:

C H N

talált: 50,37, 4,84, 13,67;

számított: 50,47, 4,89, 13,59%.

37. példa

NBenzolszulfonil-4- [ 2-( I-imidazolil)-etoxi]benzolkarboximidsav

l-{2-(4-Karboxi-fenoxi)-etil]-imidazolt N,N’-karbonildiimidazollal, majd benzolszulfonamiddal kezelve a 36. példa szerint N-benzolszulfonil-4-[2-(l-imidazolil)-etoxi ]benzolkarboximidsavat kapunk; olvadáspont 250-252 °C.

Elemi analízis a CigHn^C^S képlet alapján:

C H N

talált: 58,17, 4,60, 11,08;

számított: 58,21, 4,61, 11,31%.

38. példa

l-[3-( 4-Karboxi-fenoxi)-propi}]-imldazol

A. Imidazol (0,79 g) vízmentes N.N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült oldatához keverés és hűtés közben óvatosan nátrium-hídridet (0,6 g, 50%-os szuszpenzió ásványolajban) adunk. A kezdeti heves reakció lecsendesedése után a keveréket 10 percig 100°C-on

melegítjük, majd szobahőmérsékleten még 1 óráig keverjük. 2 perc alatt etil-4-(3-klór-propoxi)-benzoátot (2,8 g) adunk hozzá és a keveréket gőzfürdőn 6 óráig melegítjük, majd lehűtjük. A nem reagált nátrium-hidrid elbontása céljából vizet (1 ml) adunk hozzá, az oldatot bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformmal eluálva ásványolajat és kevés szenynyezést távolítunk el. Kloroform/metanol (20: l)elegygyel eluálva tiszta l-[3-(4-etoxi-karbonil-fenoxi)-propillimidazolt kapunk az oldószer lepárlása után.

B. Az észtert (0,75 g) vízben (20 ml) oldott káliumhídroxidhoz (2,0 g) adjuk és a keveréket gőzfürdőn 18 óráig melegítjük, majd lehűtjük. Ecetsavval megsavanyítva szilárd anyagot kapunk. Leszűrve a vízből kristályosítva l-[3-(4-karboxi-fenoxi)-propil]-imidazolt (0,31 g) állítunk elő; olvadáspont 218 °C.

Elemi analízis a C13H14N2O3 képlet alapján:

C

H

N

talált:

63,11,

5,77,

11,18;

számítót!:

63,41,

5,69,

11,38%

l-\2-{ 2-Karbamoil-metil-fenoxi)-ctil ] -imidaztd

1 [2-(2-Karbetoxi-metil-fenoxi)-ctil]-iinidazol (3,5 g). tömény vizes ammóniaoldat (30 ml) és etanol (10 ml) keverékét nyomásálló tartályban 120°C-on 18 óráig melegítjük. A keveréket lehűtjük, bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Kloroform/metanol (4 :1) eleggyel eluálva szilárd anyagot kapunk, melyet izopropanol/etil-acetát elegyből kristályosítva 116-118 °C olvadáspontú l-[2-(2-karbamoilmetil-fenoxi)-etilj-imidazolt állítunk elő.

Elemi analízis a C|3HiSN302 képlet alapján:

39. példa

C

H

N

talált:

63,42,

6,10,

16,82;

számított:

63,66,

6,16,

17,137

40.

példa

N- Ciano -4- [2-{l-imidazolil)-etoxi]benzolkarboximidsav

1 -[ 2-(4-Karboxi-fenoxi)-etin-imidazolt N,N'-karbonildiimidazollal, majd ciánamiddal kezelve a fenti 36. példában leírtak szerint N-ciano4-[2-(l-imidazolil)-etoxi]benzolkarboximidsavat kapunk; olvadáspont 199 200 °C (bomlás) (vízből).

Elemi analízis a C13H12N4O2 képlet alapján:

C

H

N

talált.

60,59, ■

4,64,

22,20;

számított :

60,93,

4,72,

21,87%.

41. példa

l-[2-(4-Karboxi-fenoxi)-etil}-imidazolt (1 g) desztillált vízhez (900 ml) adunk és sósavoldattál a pH-t 5-re állítjuk be. Nátríum-kloridot (18 g) adunk az oldathoz és 2 literre egészítjük ki. A végső oldatot baktériumszűrőn csíramentes körülmények átszűrve sterilizáljuk és 10 ml-es üvegampullákba töltjük, megfelelően az 1973-as Brit Gyógyszerkönyv 121. függelékében leírt sterilitáspróba követelményeinek.

42. példa

Kapszulákat készítünk a következő adalékanyagokkal:

mg/kapszula

1 - {2-{4-Karboxi-fenoxi)-etil 3-imidazol

20

Tejcukor

250

Kukoricakeményitő

75

Magnézium-sztearát

5

350 mg

A komponenseket gondosan összekeverjük, szemcsésítjük és a kívánt méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.

43. példa

l-[2-(4-Karboxi-fenoi)-etiÍ]'imidazol-hidroklorid

Imidazol (17 g) N.N-dimetil-formamiddal (100 ml) készült oldatát nátrium-hidrid (21 g. 57%-os diszperzió olajban) és N,N-dimetil-formamid (200 ml) sűrű szusz-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

IQ