183014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás platina-diamin-komplexek és ezeket tartalmazó rákellenes gyógyszerkészítmnyek, valamint a platina-diamin komplexek előállítására
1 183014 2 atomtól eltérő', egyébként a fentebb X jelentésére megadott csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X’ kétértékű csoportot jelent, akkor a vegyidet általános képlete K2X' - reagáltatnak, majd a kapott, X helyén klóratomot tartalmazó (1) általános képletú vegyületet kívánt esetben ezüst-nitráttal, majd egy KX" általános képletű vegyülettel — a képletben X" jelentése klóratomtól eltérő, egyébként a fentebb X jelentésére megadott csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X" kétértékű csoportot jelent, akkor a vegyidet általános képlete K2X” —reagáltatnak, vagy a2) egy (1 ') általános képletű cisz-izomert — a képletben L ligandum jelentése az a2) szerinti - ezüst-nitráttal, majd egy KX’ általános képletű vegyülettel — a képletben X’ jelentése az a^ szerinti - reagáltatnak, vagy b) az (A) általános képletű vegyületet egy (D) általános képletű diszubsztituált alkán-diamin-sóval - a képletben R| és R2 jelentése a fenti - reagáltatják lúg jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek rákellenes — elsősorban limfotikus leukémia, limfoid leukémia, ependimoblasztóma és melanokarcinóma ellen hatásos — gyógyászati hatással rendelkeznek. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új platina-diamin-komplexek — a képletben R! és R2 jelentése külön-külön 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-( 1 —4 szénátomos)alkil-csoport, vagy Rj és R2, valamint a szénatom, amelyhez kapcsolódnak együtt 3-8 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent, X jelentése halogénatom vagy halogénül-4 szénatomos)alkiI-karbonil-oxi-csoport, vagy a két X együtt szulfát- vagy adott esetben 3—8 szénatomos spiro cikloalkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy Na-O-csoporttal helyettesített 2-4 szénatomos dikarboxiláto-alkiléncsoport, vagy karboxilcsoporttal helyettesített ftaloil-oxi-csoport -valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó rákellenes - elsősorban limfotikus leukémia, limfoid leukémia, ependimoblasztóma és melanokarcinóma ellen hatásos — gyógyszerkészítmények előállítására. Az irodalomból ismeretes cisz-platina-diamin-dikloridkomplexek alkalmazása rákos megbetegedések kezelésére [Zipp, A.P., Zipp, S.G.: J. Chem. Ed., 54, (12), 739 (1977)]. Eszerint a platinavegyületek széles spektrumú daganatellenes szerek, melyeknek azonban jelentős hátrányai is vannak, elsősorban az, hogy mérgezők a vesére. A vesekárosodás megelőzésére a cisz-platina-diamin-diklorid vegyület más anyagokkal való együttes alkalmazását, vagy a kezelés ideje alatt nagy mennyiségű folyadék adását, vagy más olyan módszereket javasolnak, amelyek biztosítják a vese megfelelő átmosását. Felsorolnak jónéhány egyéb platina-amin komplexeket, közöttük az (V) képletű vegyületet is. A Wadíey Medical Bulletin-ben (7. kötet, 1. szám, 114-134) számos, a rákos megbetegedések kezelésére alkalmas platina-diamin komplexet említenek, melyek között szerepel a cisz-platina<liklór-diamin is. A vegyületek alkalmazásának legnagyobb hátrányaként itt is a vesére kifejtett mérgező hatásukat említik. A cisz-platina-diamin-dikloridot és rák kezelésére való felhasználását a Chem. and Eng. Slews 1977. június 6-i száma (29—30. oldal) is említi. Eszerint a forrás szerint is a vegyületek fő hátránya az, hogy károsítják a vesét. A cisz-diklór-diamin-platina(ll)vegyületeknek ezt a hatását a Cancer Chemotherapy Reports-ban is leírják 2 20 [1. rész 59. kötet, No. 3. 629-641, (1975)]. Mivel ez a vegyület a vesére mérgező és terápiás indexe is alacsony, más platina komplexeket próbáltak keresni, melyek alkalmasak a rák gyógyítására. 25 Megvizsgálták a cisz-diklór-diámin-platina (II) komplexek más kemoterapeutikumokkal alkotott keverékeit, és új platina komplexeket is kipróbáltak, de túl mérgezőnek találták őket. A cisz-diklór-bisz(ciklopentil)-aminplatina(II) vegyület például kevéssé volt mérgező a vesé-30 re, de erősen károsította a lépet. Ezenkívül még az úgynevezett „platinakéket”, mely öt vagy még több egymástól el nem választható vegyületet tartalmaz különböző mennyiségben, említik mint rák gyógyítására alkalmazható anyagot. 35 A 73/04880, 73/04881,73/04882 és 77/03752 számú holland szabadalmi leírásokból számos platina-diaminkomplex ismeretes, közöttük az (V) képletű vegyület is. Mindegyik aromás maggal rendelkező vegyidet esetében a nitrogénatomok közvetlenül a maghoz kapcsolódnak. 40 A felsorolt szabadalmi leírások közül az első háromban ismertetett vegyületeket összehasonlítják a cisz-platinadiamin-díkloriddal és megállapítják, hogy jobb hatásúak. Egyik leírásban sem tesznek említést a vesére kifejtett mérgező hatásról. 45 Sikerült előállítanunk olyan új platina-diamin-komplexeket, melyek alkalmasak a rák kezelésére és a vesére igen kis mértékben vagy egyáltalán nem toxikusak. A találmány szerinti vegyületek közül különösen hatékonyak azok az (I) általános képletű vegyületek 50 szűkebb körébe tartozó (II) általános képletű vegyületek, melyek képletében X jelentése a megadott. Igen hatékonyak az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (III) általános képletű cisz-[dikloro- {l,l-cikloalkil-di(metii-amin)} -platina(II)] vegyü-55 letek, melyek képletében n jelentése 2-7, előnyösen 3- 5. A találmány szerinti vegyületek közül az egyik leghatékonyabb az előbbi csoportba tartozó (IV) képletű cisz-[dikloro- {l,l-ciklohexil-di(metil-amin)}-platina (II)] vegyület. 60 Kiemelkedőén hatásos ezen kívül a (XIX) képletű malonát-származék, valamint a (XI) képletű cisz- {{ 1,1- ciklohexil-di(metil-amin)} -platina (II)]-szulfát. Az (I) és (II) általános képletekben az X anionos csoport, legelőnyösebben klór-, bróm- vagy jódatom, 65 szulfátgyök, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan
