183013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vérnyomáscsökkentő és bélrendszeri rendellenességek kezelésére szolgáló, hatóanyagként N--fenil--N' -(2-imidazolidinilidén)-karmamid-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 Ül 1 7. példa A 1 0. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: N-(4-fluor-2,6-dimetil-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)karbamid és hidrokloridja, o.p.: 215 -217 C (bomlik, HC1). N-(2-imidazolidiniUdén)-N'-(4-metil-fenil)-karbamid es hidrokloridja, o.p.: 210 - 212 °C (hidroklorid), N-(2,4-diklór-fenii)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 217-219 °C (hidroklorid), N-(2,3-diklór-fenil)-N'-(2-irnidazolidinilidén)-karbarnid és hidrokloridja, o.p.: 218-220 °C (hidroklorid), N-(3,5-diklór-fenil)-N,-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 200- 202 °C (hidroklorid), N-(3,4-diklór-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbaniíd és hidrokloridja, o.p.: 217 219 °C (hidroklorid). N<2,5 -dik!ór-fenil)-N'-(2-imtdazolídinilidén)-karbamid és hidrokloridja. o.p: 213 -215 °C (hidroklorid), N-(2-imidazolidiniltdén)-N'<2,4,6-triklór-fenil)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 232 °C (hidroklorid), bomlástermék, o.p.: 260 °C (bomlik). N-(2,6-dimetoxi-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)-karbamid és hidrokloridja, o.p.: 204-205 °C (bomlik, hidroklorid), N-(4,5-dimetoxi-fenil)-N'-(2-imidazolidiniHdén)-karbainid és hidrokloridja, o.p.: 203— 205 °C (bomlik, hidroklorid). 8. példa N-( 2-Imidazolidinifidén)-N'-fenil-karbamid és hidrojodid/a előállítása 83,73 g (1,1 mól) tiokarbamid 120 ml vízmentes dimetil-formamidda] készült, meleg oldatához egy adagban, keverés közben 119 g (1 mól) fenil-izocianátot adunk, és a kapott oldatot három órán át melegítjük. Ezután lehűtjük az oldatot, óvatosan hozzáadjuk jég és jeges víz elegyét, és az edényt a kívánt N-fenil-tioimidodikarbonsav-diamid kristályosodásának megindítása céljából kapargatjuk. Miután megindult a kristályosodás, további (körülbelül 1 liter) jeges vizet adunk az elegyhez. Ezután a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, és metanolból átkristályosítjuk. 127 g N-fenil-tioimidodikarbonsav-diamid intermediert kapunk, amelynek olvadáspontja 176-180 °C. Második lépésben 45,5 g (0,32 mól) metil-jodidot adunk 59,5 g (0,305 mól) N-fenil-tioimido-dikarbonsavdiamid 300 ml acetonnal készült oldatához és az elegyet körülbelül két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Eközben kristályok keletkeznek a reakcióelegyben, amelyeket kiszűrünk és szárítunk. Metil-N'-/(fenil-amino)karbonil/-karbamimidotioát-hidrojodidot kapunk, amelynek olvadáspontja 195—200 °C. A termékből vett analitikai mintát metanolból átkristályosítva kapott, tisztított termék olvadáspontja 200-202 °C. Analízis eredmények a C4HuNíOS ■ Hl összegképlet alapján: számított: C = 32,06%; H = 3,59%; N = 12,46%; talált: C = 32,11%; H = 3,62%; N = 12,48%. Ezután az így előállított termék 33,72 g-nyi (0,1 mól) mennyiségét metanolban oldjuk és lekeverjük 6,01 g (0,1 mól) etilén-diamin metanolos oldatával, majd az elegyet visszafolyatás mellett körülbelül 1,5 órán át forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük 20 ( ki. amikor az h (2-imidazolidinilidcn)-N’-fenil-karbamid hidrojodidjn tor májában kikristályosodik A kivált kristályokat lob!) részletben összegyűjtjük, metanolban feloldva tisztítjuk, szűrjük, és a szűrletet a hidrojodid elkülönítése céljából bepároljuk. A hidrojodidot ezután átalakítjuk a megfelelő karbamid bázissá, és több lépésben tisztítjuk. A tisztítást köze lebbrol ügy végezzük, hogy a terméket feloldjuk minimális mennyiségű metanolban, elkeverjük és melegítjük 8,0 g (0,079 mól) trietil-aminnal. a metanolt etanollal helyettesítjük, majd lehűtjük. Kristályos anyag formájában N-(2-imidazolidinilidén)-N'-fenil-karbamid bázist ka punk, amelynek olvadáspontja 182 183 °C, metanolból végzett átkristályosítás után. Analízis eredmények a C10Hi2N40 összegképlet alapján: számított: C = 58,81 %; H = 5,92%; N = 27,43%; talált: C = 58,79%; H = 5,92%; N = 27,48%. A hidrojodid-addíciós só olvadáspontja aeetonból végzett átkristályosítás után 223-225 T (bomlik). Analízis eredmények a C10H12N40 Hl összegképlet alapján: számított: C =36,16%; H = 3,94%; N = 16.87%; 1=38,21%; talált: C = 36,22%; H = 3,96%; N = 16,88 %; 1=38,21%. 9. példa N-( 3-Klór-fenilj-N'-/ 2-imidazolidinilidén)-karbámid előállítása A 8. példában leírttal analóg módon eljárva 153,57 g (1,0 mól) m-klór-fenil-izocianátot 95,15 g (1,25 mól) tiokarbamid 100 ml dimetil-formamiddal készült meleg oldatához adunk, és a kapott elegyet egy éjszakán át gőzfürdőn melegítjük. N-(3-klór-fenil)-tioimidodikarbotisav-diamidot kapunk intermedierként a reakcióelegyben. Ezután az elegyet lehűtjük az intermedier teljes kicsapása érdekében, majd a vegyületet szűréssel elkülönítjük, és éterrel mossuk. A vegyidet olvadáspontja 187-189 °C (bomlik). Hasonló módon további adagokat állítunk elő, ezeket egyesítjük, kétszer metanol és viz elegyéből, majd kétszer acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott, tisztított termék 205-207 °C-on bomlás közben olvad. A fenti módon előállított 80,3 g (0,35 mól) N-(3-klórfeml)-tioimido-dikarbon$av-diamid tiszta acetonos oldatához 75,0 g (0,525 mól) metil-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kívánt N'-[/(3-ldór-fenil) -amino /-karbonil ] -karbamido-tioát-hidrojodidot kapjuk kristályos anyag formájában, amely 182-183 °C-on bomlás közben olvad. 37,1 g (0,1 mól) Így előállított metil-N'-t/(3-klór-fenilamino/-karbonil]-karbamido-tioát-hidrojodidot 6,0 g (0,1 mól) etilén-diamin 100 ml metanollal készült oldatához adunk, és a kapott reakcióelegyet visszafolyatás mellett öt órán át forraljuk. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és terc-biitil-alkohollal hígítjuk. Kristályos anyagként N-(3-klór-fenil)-N'-(2-imidazolidinilidén)karbamid-hidrojodidot kapunk. A kristályokat terc-butilalkoholból többször átkristályosítva tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 192 -194 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
