183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 1R3 010 peijodátot oldunk, majd 50 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióé legyet- Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, és a desztífíáciés maradékot n-hcxánnal mossuk. 160 ml IN tózes mátaimo-hidroxid oldatot adunk a termékhez, és 1 óráit át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 3,5 g O-etíl-hidroxí-amáTi-hidrogén-kloridot adunk a reakcióelegyhez, és pH-jái 10%-os hidrogén-klorid oldatta) 3 és 4 közé áöííjwk be, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagokat, a szűrklet etií-acetáttal mossuk, pH-ját 10%-os hidrogénádorid oldattal 1-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktuinot, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dieíil-étei és diizopropil-éter elegyét adjuk, amikor 4,5 g 2-etoxi-immo-2-{5-formamido-1,2,4- tiadiazol-3-iI)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyidet 165-168 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3450, 3170, 3050,1730,1690,1595,1565 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetíl-szulfoxid), Ô: 1,30 (311, triple«, J:7Hz), 430 (2H, kvintett, J :7 Hz), 8,87 (1H, szingulett). 10. példa A 9. példában megadottak szerint eljárva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1. 2-propoxi-imino-2-(5-formamido-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsav (szm-izomer), olvadáspont: 168-170 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3250, 3140, 1720, 1690,1590,1530 cm-'. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 6: 0,90 (3H, triplett, J :6Hz), 1,4 1,9 (2H, multiple«), 4,17 (2H, triplett, J:6Hz), 8,85 (1H, szingulett). 2. 2-Izopropoxi-imino-2-(5 -formamido-1,2,4-tíadiaz»l-3-il)-ecetsav (szin-izomer), olvadáspont 180-182 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3230,1720, 1690,1590,1530 cm“1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 1,25 (6H, dublett, J;6Hz), 4,2-4,7 (1H, multiple«), 835 (1H, szingulett). 11. példa 54 ml IN vizes nátríum-hidroxidhoz 4,4 g 2-etoxiimino-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-ír)-ecetsavat (szinizomet) adunk, majd 2 órán át 50 °C és 55 °C közötti hőmérsékleten keveijük az «legyet. Jeges fürdőben lehűtjük, 5,4 ml hidrogén-kloriddál savanyítjuk, majd ezt követően etil-acetáttal extraháijuk a reakcióé legyet. Magnézium-szulfáttal vízmentesítj tik az extraktumot, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz dietii-étert adva 2,92 g 168—170 °C hőmérsékleten bomlás közben olvadó 2-etoxi-lmino-2-(5-3mino-l,2,4-tiadiazof-3-il)-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3450, 3370, 3250,3150,1665,1610,1530cm~‘■ Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szu)foxid), S: 1,22 (3H, triplett, J:7Hz), 4,17 (2H, kvintett, J:7Hz), 8,17 (2H, széles szingulett). 12. példa A 11. példában megadottakat megfelelő kiindulási anyagokkal megismételve az alábbi vegyülelekcl állítjuk elő: 1. 2-propoxi-imino-2-(5-atnino-l,2,4-tiadiazo)-3-il)ecetsav (szín-izomer), olvadáspont: 100 103 °C (bomlik). intravorös abszorpciós spektrum (Nujol): 3620, 3520, 3350,3120,2600,2500,1720,1620,1550 cm 1, Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimctíl-szulfoxid), 6: 1,00 (3H, triplett, J:6Hz), 13-2,0 (211, multiple«), 4,13 (2H, triplett, J:6Hz), 8,17 (2H, széles szingulett). 2. 2-izopropoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadÍ3zol-3-il)ecetsav (szín-izomer), olvadáspontja 152—155 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol); 3450, 3300, 3200, 1730, 1620, 1530 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (dft-dimetil-szulfoxid), 5: 1,22 (6H, dublett, J:6Hz), 4,1-4,6 (1H, multiplet 0, 8,20 (2H, széles szingulett). 13. példa 33 ml víz és 105 ml 6,4 pH-jú foszfát puffer elegyéhez 14,31 g 7-amino-cefalosporánsavat, 14 g 5-aliil-tio-1,3,4-tiadiazol-2-tiolt és 10,6 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd 4 órán át 65-70 °C hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. 50 ml etíl-acetátot adunk az elegyhez, és pH-ját hidrogén-kloriddál 3-ra állítjuk be. Szűréssel elkülönítjük a kivált csapadékot, vízzel, metanollal és acetotmal mossuk, majd ezt követően szárítjuk. Ily módon 13,4 g halványbarna színű poralakú anyagként nyers 7-ammo-3-(5-alli!-tio-13,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. 10 g terméket 100 ml metanol és 70 ml tömény hidrogén-klorid Megyében oldunk. Az oldatot szűrjük, a szűrletet aktív szénnel kezetjük, majd pH-ját vizes ammóniával 3-ra állítjuk be. 50 ml etil-acetátot adunk az oldathoz, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel és acetonnal mossuk, és ezt követően szárítjuk. Ily módon 5,2 g 195-197 C hőmérsékleten olvadó tiszta terméket kapunk. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3150, 2700-2500,1800, 1610,1550-1510, 1040,720 cm-1. 14. példa 1. 300 ml etanolban 100,2 g metil-N-(3-metoxi-propil)-ditio-karbamátot oldunk, az oldathoz cseppenként 3 C hőmérsékleten és 30 perc alatt 28 g, 200 ml etanolban oldott hidrazin-hidrátot adunk. 4,5 órán át 70 °C hőmérsékleten keveijük a reakcióelegyet. Ezután töményítjük, és a desztillációs maradékhoz vizet és dietiiétert adunk. Elkülönítjük a dietil-éteres extraktumot, és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amikor rózsaszínű olajos termékként 89,9 g 4-(3-metoxi-propil)tio-szemíkarbazidot kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), 5: 1,87 (2H, multiplett), 3,33 (3H, szingulett), 3,3-3,8 (4H, multiple«), 4,0 (2H, széles szingulett), 7,8 (1H, széles szingulett). 2. 450 ml hangyasavhoz 89,9 g 4-(3-metoxí-propil)tio-szemikarbazidot adunk, majd keverés közben 8,5 y 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
