183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 010 2 il)-acetamido]-3-[l-(2-hkiroxi-etil)-lH-tetrazol-5'il]-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer); 6. 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]3-(tetrazolo[l ,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer); 5 7. 7-[2-izopropoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(i ,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiÍ-3-cefém-4- karbonsav (szín-izomer); 8. 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-(l-allil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-ce- 10 férnél-karbonsa v (szín-izomer); 9. 7-[2-etoxi-imíno-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido] -3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer); 10. 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-açetamido] -3-[ 1 -(3-amino-propil)-lH-tetrazol-5-il]-tio- \ 5 rnetil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer). A vegyületek in vitro antibakteriális aktivitását kétszeres agar-hígításos módszerrel vizsgáljuk az alábbiak szerint. ' Trypticase-táptalajt oltunk a vizsgált törzsekkel, majd 20 egy éjszakán át tenyésztjük. A tenyészetből egy kacsnyit (10® élő sejt/ml) úgynevezett Hl-agaron (szív-infúziós agar) szélesztünk. Az agar fokozatosan csökkenő koncentrációban tartalmazza a vizsgált vegyületeket. A legkisebb növekedésgátló koncentrációt jug/ml-ben határoz- 25 zuk meg, miután 37 °C hőmérsékleten 20 órán át tenyésztett ük az agarlemezeket. Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. bizonyult az 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg hatóanyag. A betegnek általában naponta 5 mg és 3000 mg közötti mennyiségű, vagy még több hatóanyagot adagolunk. A következő példákban a találmány szerinti eljárást szemléltetjük. 2. példa Az 5-amíno-l ,2,4-tiadíazol-3-karbonsav-metil-észter előállítása 84 ml vízmentes metanolban 16,6 g 1-etoxi-karbontlformamidin-hidrogén-bromidot oldunk, az oldathoz 0°C hőmérsékleten 1,93 g, 42 ml vízmentes metanolban oldott nátriumot adunk. A reakcióelegyhez ezután vál- . takozva 12,8 g brómot és 1,93 g, 42 ml vízmentes metanolban oldott nátriumot adunk 0 °C hőmérsékleten. Ezt követően 8,1 g, 100 ml vízmentes metanolban oldott kálium-tio-cianátot adunk a szuszpenzióhoz. 1 órán át 0°C hőmérsékleten, majd ezután 6 órán át szobahőmérsékleten keveqük a reakcióelegyet. Cellulóz-porból készült szűrőrétegen szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk, az etil-acetátos réteget elkülönítjük, és vízmentes magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Desztilláljuk az oldatot, a desztillációs maradékhoz dietil-étert adunk, amiután 9,0 g, 202-205 °C 1, táblázat Legkisebb növekedésgátló koncentráció (pg/ml) Vizsgált vegyidet Vizsgált baktérium 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. * 10. B. subtilis ATCC 6633 3,13 3,13 6,25 3,13 6,25 3,13 1,56 3,13 12,5 6,25 E. coli NIHJ JC-2 0 a 0,05 0,2 0,2 0,1 0,1 0,78 0,1 0,05 0,1 Kl. pneumoniae 12 0,2 0,1 0,1 0,39 0,05 0,39 3,13 0,39 0,2 0,2 Pr. vulgaris 2 0,2 0,2 0,1 0,2 0,05 0,2 0,39 0,39 0,05 0.78 Ps. aeruginosa NCTC-10490 6,25 3,13 6,25 3,13 12,5 12,5 3,13 6,25 3,13 12,5 A találmány szerinti eljárással előállított I általános 45 képletfl vegyületeket terápiás adagolásra ismert gyógyszerészeti készítmények alakjában használjuk, amelyek aktív összetevőként az adott vegyületeket tartalmazzák gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal, mint pödául szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyé- 50 kony halmazállapotú hígítóanyaggal együtt. A készítmények orális, parenterális nagy cxternálls adagolásra alkalmasak. A gyógyszerészeti készítmények szilárd halmazállapotnak, például kapszulák, tabletták,drazsék,kúpok vagy szuppozítóríumok, folyékony halmazállapotú- 55 ak, mint például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A készítmények szükség esetén tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, pufferokat és más általánosan használtadalékanyagokat. A találmány szerinti vegyületek adagolt dózisa függ a beteg korától és állapotától, a betegség természetétől, az adagolt I általános képletű vegyülettől stb., azonban a patogén baktériumok okozta betegségek kezelésekor az I általános képletű vegyületek hatásos dózisának 65 hőmérsékleten olvadó 5:amino-l,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Az előállított vegyidet Infravörös abszorpciós spektruma (Nujol): 3400, 3250,3100,1710,1540 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxld), ő: 3,85 (3H, szingulett), 8,25 (2H, szingulett). 3. példa Az 5-formamldo-l ,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metdészter előállítása 33 g hangyasav és 22 g ecetsav-anhidrid elegyéhez 6,2 g 5-amlno-l,2,4-tiadiazol-3-karbonsav-metil-észtert adunk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az 60 elegyet, a desztülációs maradékhoz dietil-éter és n-hexán elegyét adjuk. Ily módon 7,2 g, 210-215 °C hőmérsékleten olvadó 5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-karbonsavmetil-észtert kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektruma (Nujol): 3100,1720,1680 cm-1 • 7
