183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
5.75 (I H. dublett dubk'H. >-4 és 811/.). 8,10 (2H. szin gulett). °,50 ( I H. duldete i 8 Hz) .7 7. példa 150 m! 6,86 pH-jii fovfát-puffcrban 3,5 g ? j 2 met oxi-imino-2-(5-amino-l .2.4-tiadia7.ol-3-il)-acetainido1-cefalosporánsavat (szín izomer). 2,18 g nátrium-(5-merkapto I H-tetrazol-l -il) metán-szulfonátot és 1.3 g nátrium-hidrogénkarbonátot oldunk, majd 3 órán ál 70 °C hőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután jégfürdőben lehűtjük, pH-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 3-ra állítjuk be. és ezt követően etil-acetáttal mossuk. A vizes oldatot Diaion HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries) adszorpciós gyantából készült oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk, az előállítandó anyagot 30 '7-os vizes metanollal eluáljuk. A metanol eltávolítására desztilláljuk az eluátumot. majd fagyasztva szárítjuk, amiután 0,67 g 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2.4- tiadiazol 3 il)-tiometil]-3-cefém4-karbonsav-nátriumot (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 205 -210 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780,1680.1530 cm”1-. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 3,63 (2H, széles szingulett), 3,88 (3H, szingulett), 4,27 és 4,33 (2H, AB-kvintett, J=14Hz), 4,98 (2H, szingulett), 5,07 (1H, dublett, J=4Hz), 5,77 ( 1H, dublett-dublett, J=4 és 8Hz), 9,55 (1H, dublett, J =8 Hz). 38. példa 150 ml 6,8 pH-jű foszfát-pufferban 3,5 g 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido] -cefalosporánsavat, 2,0 g dinátrium-(5-szuIfido-lH-tetrazolil)-acetátot és 1,3 g nátrium-bikarbonátot oldunk, az elegyet 3,5 órán át 70 °C hőmérsékleten keverjük. Jégfürdőben lehűtjük az elegyet, etil-acetátot adunk hozzá, és pH-ját 10%-os hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk be. Elkülönítjük a vizes oldatot, etil-acetáttal elegyítjük, és pH-ját 10%-os hidrogén-klorid oldattal 1-re állítjuk be. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az etil-acetátos oldatot, majd szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot dietil-éterrel kezeljük, amiután 1,68 g 7-[2-metoxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-(lkarboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. Az előállított vegyület 123—125 °C hőmérsékleten bomlás közben olvad. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3300, 3200, 1750, 1720, 1680, 1620,1520 cm-1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), Ô: 3,72 (2H, széles szingulett), 3,97 (3H, szingulett), 4,27 és 4,50 (2H, AB-kvintett, J = 13Hz), 5,13 (1H, dublett, J = 4Hz), 5,33 (2H, szingulett), 5,83 (1H, dublett-dublett, J=4 és 8Hz), 8,13 (2H, szingulett), 9,60 (1H, dublett, J=8Hz). 39. példa A 34-38. példában megadottakat megismételve előállítjuk az alábbi vegyületeket: 1. 7-[2-metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(2-tiazolin-2-il)-tiometil-3-cefém-4-kar- 24 bons.iv (s/.in-iznmci). olvadáspontja: 175 180 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350. 3250. 1780. 1680. 1620.1530 cm”1 . Mágneses magrezonancia spektrum (d(,-dimctil-szulfoxid;, h: 3,43 (211, mulliplctt), 3.57 (211, széles szingulett), 3.93 (3H, szingulett). 4,0 -4.5 (411, multiplen), 5,10 (1H. dublett. .1 -41 íz). 5,80 (1H. dublett. J=-4 és 8Hz) 8.10 (2H. szingulett), 9,50 (1H. dublett. J -8Hz). 2. 7-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(l-propil-lH-tctrazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 155 160 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780.1680.1630.1530 cm”1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid). 5: 0,83 (3H, triplett, J = 7Hz), 1.80 (2H, szeksztett, J--7Hz), 3,67 (2H, széles szingulett), 3,92 (3H. szingulett). 4,23 (211, triplett, J = 7Hz), 4,35 (2H, széles szingulett), 5,08 (IH, dublett, J— 4Hz), 5,78 (1H, dublett, J=4 és 8Hz), 8,08 (2H, szingulett), 9,52 (1H, dublett, J=8Hz). 3. 7-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3(l-(3-metoxi-propil)-lH-tetra/.ol-5-il]tiometil-3-cefém4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont ja: 165-167 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780.1680.1620.1530 cm”1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid). 5: 2,02 (2H, kvintett, J=7Hz), 3,17 (2H, szingulett), 3,30 (2H, triplett, J = 7Hz), 3,67 (2H, széles szingulett), 3,90 (3H, szingulett), 4,32 (2H, triplett, J = 7Hz). 4,35 (2H, széles szingulett), 5,10 (1H, dublett, J=4Hz). 5,80 (1H, dublett, J=4 és 8Hz), 8,13 (2H, szingulett), 9.57 (1H, dublett, J = 8Hz). 4. 7-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3- cefém 4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 178- 182 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780.1680.1630.1530 cm”1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 2,58 (3H, szingulett), 3,60 és 3,77 (2H, AB- kvintett, J = 17Hz). 3,97 (3H, szingulett). 4.30 és 4,63 (2H, AB kvintett, J=14Hz), 5,17 (1H, dublett, J=4Hz), 5,85 (1H, dublett, J=4 és 8Hz), 8,13 (2H, szingulett), 9.57 (1H, dublett, J = 8Hz). 5. 7-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido]-3-(5-metoxi-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 170-174 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780.1680.1630.1530 cm”1. Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid), 5: 3,40 (3H, szingulett), 3,70 (2H, széles szingulett), 3,93 (3H, szingulett), 4,27 és 4,70 (2H, AB kvintett, J = 13Hz), 4,83 (2H, szingulett), 5,17 (1H, dublett, J=4 és 8Hz), 8,12 (2H, szingulett), 9,57 (1H, dublett, J=8Hz). 6. 7-[2-Metoxi-imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamido] -3-(5-metil-tiometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil-3-cefém-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspontja: 173-175 °C (bomlik). Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3350, 3250, 1780.1680.1630.1530 cm”1. 3 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
