183010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

I

(830! 0

! 7. példa

1. 285 ml vízben 93,6 g 2-aIlil-izotio-karbanüd hidrogén-bromidot oldunk, az oldathoz 0 DC hőmérsék létén 88,33 g triklór-metil-kén-monokloridot adunk, majd 4 óra alatt cseppenként és keverés közben 76 g, 300 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez. 1 órán át keverjük areakcióelegyet.majd ismert módon feldolgozzuk. Ekkor pirosas-barna színű olajos anyagként 84 g, 13 Hgmm nyomáson 105-111 °C hőmérsékleten forró 3-a!lil-üo-5-klór-l,2,4-tiadiazolt kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (filmréteg): 1450, 1220, 1070 cm-1.

Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13), 6: 3,90 (2H, dublett, J:6Hz), 5,15-5,47 (2H, multiplen), 5,67-6,34 (1H, multiplett).

45 ml tetrahídrofurán és 15 ml víz elcgyében 15,0 g

3-allil-tio-5-klór-l,2,4-tiadiazolt és 5,95 g tio-karbamidot oldunk, majd 8,5 órán át 65 °C hőmérsékleten enyhén forraljuk a reakcióelegyet. Ezt követően ismert módon feldolgozva poralakú anyagként 8,5 g 3-allil-tio-1,2,4- tiadiazol-5-tiolt kapunk.

Az előállított vegyidet 107-108 °C hőmérsékleten olvad.

Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 1510, 1430, 1170,1095,900 cm"1.

18. példa

1. 415 ml dioxánban 82,9 g N-(2-amino-propil)-acetamidot oldunk, az oldatot 330 ml vízből és 29,5 g 97%-os nátríum-hidroxídból készült oldathoz adjuk. Ehhez az elegyhez 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten 25 perc alatt cseppenként 54,5 g széndioszulfidot adagolunk, majd 1 órán át 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. 30 perc alatt 0 °C és 3 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 101,5 g metil-jodiddal egészítjük ki a reakcióelegyet, majd 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. Desztilláljuk a reakcióelegyet, a desztillációs maradékot 200 ml, majd 2X100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 164,2 g olajat kapunk. Ezt az olajat 900 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást benzol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével, majd etil-acetáttal végezzük. Ily módon olajos anyagként

114,1 g metil-N-(2-acetamido-propiI)-ditio-karbamátból és metií-N-[l-(acetamido-metil)-etíI]-ditio-karbamátból álló keveréket kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (film): 3400-3200, 1730, 1670-1630, 1560-1500, 1310, 1280, 1250, 1150,960 cm ‘.

2. 300 ml dioxánban 100 g metil-N-(2-acetamidopropil)-ditk>-karbamátból és metil-N-[l-(ac«tamido-metil)-etil]-ditio-karbamátból álló keveréket oldunk, az oldatot összekeverjük 41 g, 270 ml vízben oldott nátrium-aziddal. 4,5 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett melegítjük az elegyet keverés közben. Csökkentett nyomáson desztillálva térfogatának felére töményítjük az elegyet, majd dietil-éterrel mossuk, és tömény hidrogén-kloriddal savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, és dietil-éterrel mossuk, amiután halványsárga színű pofalakú anyagként 26,32 g, 176— 178 °C hőmérsékleten olvadó l-[l-(acetamido-metil)etilJ-lH-tetrazoI-5-tiolt kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3420, 2850,

! 640, 1550, 1520, 1390, 1350, 1310, 1210, 1050, 990 cm

Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dimetil-szulfoxid). 6: 1,40 (311, dublett, J:7Hz), 1,75 (3H, szingu- 5 lett), 3,51 (2H, multiplett), 4,91 (111, multiplett), 8,00 (1H, triplett, J :6Hz).

3. 300 mi 6N vizes hidrogén-kloridban 23 g 1 [l(acetamido-metil)-eti(l-l H-tetrazol-5-trolt oldunk, az oldatot 2 órán át keverés közben visszacsepegő hűtő alkal

10 mazása mellett forraljuk. Ezután szárazra desztilláljuk. \ desztillációs maradékhoz dietil-étert adva 19 g, 208- 210 °C hőmérsékleten olvadó l-[l-(amino-metil)-etil]- 1 H-tetrazol-5-tiol-hidrogén-kloridot kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 2800 15 2400, 1610,1600, 1510, 1285,1200,1050 cm"1.

Mágneses magrezonancia spektrum (D20), b : 1,62 (3H, dublett, J:7Hz), 3,70 (2H, multiplett), 5,23 (1H, multiplett).

4. 80 ml 50%-os vizes dioxánban 17 g l-[J-(amino- 20 meti!)-eti)]-lH-tetrazol-5-tiol-hidrogén-kloridot és 19,33 g

trietil-amint oldunk, az oldathoz jégfürdőben való hűtés közben 21,4 g, 50 ml dioxánban oldott 2-tercier-butoxikarbonil-oxi-irnino-2-fenil-acetonitriU adunk. 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd tér- 25 fogatának harmadára töményrtjük. Dietil-éterrel mossuk a vizes oldatot, a mosó folyadékot kálium-karbonát oldattal újra extraháljuk. Egyesítjük a két vizes extraktumot, dietil-éterrel mossuk, és etil-acetáttal elegyítjük. 10%-os hidrogén-kloriddal savanyítjuk az elegyet, majd elkülö- 30 nítjük a szerves oldószeres fázist. Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az oldatot, és szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz n-hexánt adunk, amikor 19,15 g 156-158 °C hőmérsékleten olvadó l-lk{(N-tercierbutoxi-karbonil-amino)-metil}-etil]-lH-tetrazol-5-tiolt 35 kapunk.

Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol): 3270, 3070, 2850, 1660, 1530, 1500, 1390, 1340, 1300, 1180, 1040 cm 1.

Mágneses magrezonancia spektrum (d6-dímetil-szulf- 40 oxid), ő: 1,40 (9H, szingulett), 1,52 (3H, dublett, J:7Hz),

3,41 (2H, multiplett), 4,95 (1H, multiplett), 7,05 (1H, multiplett).

45 19 ■ Példa

A 7-[metoxi-imino-2-(5-formamido-l ,2,4-tiadiazol-3- il)-acetamldoj-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3- cefém-4-karbonsav (szín-izomer) előállítása

6 ml N,N-dimetfl-formamidban 918 mg foszfor-oxi- 50 kloridot oldunk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. —15 °C------10 °C közötti hőmérsékleten 6 ml metilén-kloridot és 1,1 g 2-metoxi-imino-2- (5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-ecetsavat (szín-izomer) adunk az elegyhez, majd 30 percen át ugyanezen a hő- 55 mérsékleten keverjük. 60 ml metilén-kloridhoz 1,97 g

7-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cef ém-4- karbonsavat és 6 g trimetil-szilil-acetamidot adunk, majd átlátszó oldat készítéséhez felmelegítjük, -15 °C-ra hűtjük az oldatot, és a fenti elegyhez öntjük. 1 órán át 0 °C 60 hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd hidegvizes nátrium-hidrogénkarbonát oldathoz öntjük Elkü lönitjük a vizes fázist, pH-ját 10%-os hidrogén-kloric oldattal 2-re állítjuk be, és etil-acetáttal extrahálju-; Magnézium-szulfáttal vízmentesítjük az extraktumot , ?- 85 szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékhoz diet:!