183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 008 2 letek hatásának ismertetése céljából az alábbiakban közöljük néhány I általános képletű vegyület in vitro baktériumellenes hatásosságára vonatkozó kísérleti adatokat: In vitro baktériumellenes hatás Teszt-módszer: Az in vitro baktériumellenes hatást a kettős agar- Iemez-hígításos módszerrel határozzuk meg: Minden vizsgált baktériumtörzs triptikáz-szója tápközegben tartott, egyéjszakás tenyészetéből 1 kacsnyi mennyiséget (körülbelül 106 sejt per ml) az antibiotikumok növekvő koncentrációját tartalmazó szív-infúziós agarba („heart infusion agar”, Hl-agar) oltjuk be és a talált legkisebb gátló koncentrációt (MIC) pg/ml formában fejezzük ki 37 °C-on való 20 órás inkubálás után. Teszt-vegyületek: 1. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-etoxi-iminoacetamido] -3(1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer' 2. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-irninQ- acetamido] -3- [( 1 -allil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil] -3- cefem-4-karbonsav (szín-izomer) 3. szám. 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(4-amino-pirimidin-2-il) acetamido]-3-(l,3,4-tia-diazol-2-iI-tk>metil)-3-cefein-4- karbonsav (szín-izomer'» 4. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-propoxi-aminoacetamido] -3-( 1,3,4-tia-diazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer). 5. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoretoxi-imino)-acetamidoj-3-f(l-karboxi-metil-lH- tetrazol-5-il)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer). 6. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3- çefem-4-karbonsav (szín-izomer* 7. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-cefem-4-karbonsav 8. szám. 7-l2-(6-Amino-pinum-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-karbamoil-oxi-metÜ-3-cefern-4-karbansav (szín izomer) y. szám. 7-[2-(6-Amino-piridm-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido] -cefalosnoránsav ( szín-izomer). 10. szám. 7-[2-(2-Amino-pirimklin-4-i])-2-metoxt-iminoacetamido] -3-( 1 -metil-1 H*tetrazol-5-il)-tiometiI-3- cefem-4-karbonsav 11. szám. 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3- cefem-4-karbonsav (szín-izomé'-'' 12. szám. 7-[2-Allil-oxi-imino-2-(6-amino-piridin-2-iI)acetamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-íiome til) -3- cefem-4-karbonsav (szín-izoméi 13. szám. 7-[2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-propargil-oxiimino-ace tamido] -3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il) -tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer). 14. szám. 7-(2-(6-Amino-piridin-2-il)-2-etoxi-imino-acet■’tnldo] -2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer). Kísérleti eredmények MIC (pg per ml) Mikro\organizmus Vegyület \. száma N. Proteus vulpris IÁM iü25 Pseudomonas aeruginosa aCTC- 10490 1 <0,025 <1,56 2 <0,025 6,25 3 0,05 <1,56 4 <0,025 <1,56 5 0,025 <1,56 6 S0,025 Si,56 7 SO,025 6,25 8 0,05 3,13 9 SO,025 S 1,56 10 0,2 6,25 11 . S 0,025 <1,56 12 0,05 =1,56 13 0,05 Si,56 14 0,05 <1,56 Gyógyászati alkalmazás céljából a találmány szerinti I általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat szokásos gyógyszerkészítmények formájában alkalmazzuk, melyek hatóanyagként i általános képletű vegyületeket tartalmaznak, orálisan, parenterálisan vagy külsőleg alkalmazható, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, mint szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony töltőanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények szilárdak lehetnek, például kapszulák, tabletták, drazsék, balzsamok vagy kúpok: vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vág* emulziók. Szükség esetén a készítmények segédanyago kát, stabilizátorokat, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffereket és más, szokásosan használt adalékokat is tartalmazhatnak. À vegyületek adagolása széles határok között változhat, függ a beteg korától, állapotától, a betegség jellegétől, az alkalmazott I általános képletű vegyület fajtájától és hasonló más tényezőktől is. Általában körülbelül 1-2000 mg napi mennyiséget, vagy még többet adhatunk a betegeknek. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket átlagosan mintegy 50 mg, 100 mg, 250 mg és 500 mg egyedi dózisokban használjuk kórokozó baktériumok okozta fertőzőbetegségek kezelésére. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. 1. példa (1) Foszforil-kloridot (0,998 g) N,N-dimetil-formamidhoz (5 ml) adunk és 4i °C-on 30 percig keverjük. Az oldathoz N ,N-dimetil-formamidban (5 ml) oldott 2-(6- formamido-piridin-2-il)-2-metoxi-imino-ece tsavat (színizomer) (1,125 g) adunk -15 °C-on, és -10 eC és -8 °C között 50 percig keverjük (A. oldat). Külön edényben 7-araino-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-tl)-tiometll-3- cefem-4-karboflsavat (2,007 g) és trimetil-szilil-acetamidot (7,22 g) feloldunk metilén-kloridban (20 ml) 40 °C-on és lehűtjük. A hideg oldathoz hozzáadjuk a fenti A. oldatot -20 °C és -15 °C között és ezen a hő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
