183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

1

183 008

2

+ etano! (4 rész)] (15,9 ml) adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük Az oldathoz In sósavoldatot (31,7 ml) adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot forró etil-acetáttal (500 ml) extraháljuk és a kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal mosva 2-(6-formamidopiiidin-2-il)-ecetsavat (2,5 g) kapunk, olvadáspont 125-126 C (bomlás).

IR i'Si’S1: 3270, 1720, 1655, 1575, 1460 cm“1.

NMR 5 ppm (DMSO-dé + DjO): 3,70 (2H, s); 6,9 és

7,9 (1H, m); 7,10 (1H, d, 3=8 Hz);

7,75 (1H, t, 3=8 Hz); 9,25 és 8,38 (1H, széles s).

(7) 2-(6-Formarnido-piridin-2-il)-2-jnetoxi-imino-ecetsavat (1,5 g) és tömény sósavoldatot (77 g) metanolban (30 ml) szuszpendálunk & szobahőmérsékleten 45 percig kéVêîjSk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot rtietil-éterrel mossuk. A csapadékot szűréssé! (MSgWgyűjtve 2-(6-amitto-ptridin-2-i!)-2-metoxi-iminoecetíav-hldroki o r id ot (1,63 g) kapunk, olvadáspont 100-105°€.

ÍR p max’1: 3400-3150, 1730, 1670, 1245, 1050, 803 cin'1. .

NMR S ppm (DMSO-d6): 4,13 (3H, s); 6,89 (1H, d, J=8 Hz); 7,22 (1H, d, 8,5 Hz); 7,95 (1H, dd, J=8,5 Hz, 8 Hz).

(8) Rísz(trimettl-szilil)-acetamidot (1,61 g) keverés ködben, egy adagban 2(6hajpino-piridin-2-il)-2-metoxiimkto-ecetsav-hidfokloríd (410 mg) és etil-acetát (5 ml) sztszpenziójához adunk és 40 °C-on 50 percig keverjük- Az oldathoz -10 °C és -5 °C között, 30 perc alatt triflüOT-ecetsavanhidrídet (13 g) csepegtetünk, nu^d az oldatot a fenti hőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldathoz etil-acetatot (10 ml) és vizet (3 ml) adunk. Az oldatot vízzel & telített vizes nátrium-hidragéfi-karbonátcddattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva 2-{6-trifluor-aeetamiáopíridin-2-il)-2-metow-lnúno-ecetsavat (470 mg) kapunk; olvadáspont 194-195 °C.

ÍR 3350, 1680-1670, 1«», 1380, 1040,

850,810 cm“1.

(9) Keverés közben In nátrium-bidroxid-oklatct (273 ad) adunk etanolban (100 ml) oldott etil-2-(6- f<wmamído-piridin-2-iI)-glioxtláthoz (5,55 g) és az oldatot a fenti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldathoz egy adagba» hidroxll-amin-hklrokloridot (1,9 g) adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük. Az oldatból az etanolt csökkentett nyomásúi lepáróljuk, a maradékhoz etÜ-acetátot adunk és 10%-os sósavoídatta! tét oldatot pH 2-re állítjuk be. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk.

2-{6-Formamido-pírídin-2-ll)-2'hidroxidmJno-ecetsavat (3,6 g) kapunk, olvadáspont 190-192 °C (bomlás).

IR irgg1: 3120,1700,1665,1620 cm"*.

( 10) 2<6-Formamido-plridin-2-il>2-hidroxldmlnoecetsav (3,6 g), díklór-acetll-klorid (7,6 g) és metilénklodd (100 ml) keverékét szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dletiléterrél mossuk és szárítjuk. 2-(6-Formamido-piridin-2-il)-2-diklór-acetoxi-imlno-ecetsavat (4,6 g) kapunk, olvadáspont 88-90 °C.

IR vjüg*: 1800,1720,1620 cm"1.

2. preparálás

(1) Ecetsavanliidrid (32,7 g) és hangyasav j]6,2 g> elegy ét 50—60 °C-on 30 percig keverjük. Az oldatot metil-2-(2-amino-pirimidin-4-il)-acetát (17,93g) etil-ace táttal (300 ml) készült szuszpenziójához adjuk szoba hőmérsékleten, 10 perc alatt és az oldatot szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűrés sei eltávolítjuk, a szűrlethez vizet (300 ml) adunk és nátrium-hidrogén-karbonáttal a keveréket pH 7-re állil juk be. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extra háljuk. A kivonatot a szerves réteggel egyesítjük, telít et 1 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel ei dörzsölve metil-2-(2-formamido-pirimidin-4-il)-acetátot (14,62 g) kapunk, olvadáspont 103—107 °C.

IR v nSx' : 3000-3400 (többszörös), 1740, 1703, 1600, 1567 cm 1.

NMR5 ppm (DMSO-d*): 3,70 (3H, s); 3,90 (2H, s);

7,25 (1H, d, J = 5 Hz); 8,60 (1H, d. 3 = 8 Hz).

(2) Szelén-dioxidot (9,92 g) adunk metil-2-(2-formanűdo-pirirnidin-4-il)-acetát (14,52 g) dioxánös (200 ml) oldatához 90-95 °C-on, 20 perc alatt és a fenti hőmérsékleten 1 óráig keverjük. Az oldatot lehűtjük, majd szüikagéltel (20 g) töltött oszlopon átszűrjük, dioxánnal mossuk és csökkenteti nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroformmal eldörzsöJjük. A kapott nyersterméket (8,2 g) etil-acetáthoz adjuk, melegítjük és az oldhatatlan anyagot feszüljük. A szfljjetet lehűtjük és a csapadékot szűréssel összegyűjtve metil-2-(2-fonn3nndo-ptrinwlin-4-ű)-gíioxilátot (5,55 g) kapunk. A terméket vízzel telített etil-acetátból átkristályosítva a megfelelő monohidráthozjutunk; olvadáspont 143-144 °C.

Elemi analízis C8H7Nj04 • H20-ra:

C

H

N

Számított 42,30

3,99

18,50

Talált

42,22

3,95

18,34

mijol. max -3270, 3200,

1750,

1710, 1597, 1585,

1416,1233 cm"*.

NMRő ppm (DMSO-d«): 3,65 <3H, s); 7,30 (2H, s);

7,40 (1H, d, J=5 Hz); 8,63 (1H, d, 3=25 Hz); 9,33 (1H, d, 3 = 10 Hz);

10,95 (1H, széles d, 3=10 Hz).

(3) 4n nátrtum-hídroxid-oldatot (10,85 nd) adunk metil-2-(2-formamido-pirlmklin4-ir>ghoxjlát-monohidrát (4,55 g) metanollal (60 ml) készült oldatához és az oldatot 1 órák keverjük.

Az oldathoz apránként metoxi-amín-hidroklondot (1,82 g) adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig, és jeges hűtés közben további 30 percig keveijük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízben oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük. 10%-os sósavoldattal , a szűrlet pH-ját 1-re állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A csapadékot szűréssel összegyűjtve 2-(2-formamido-pirimidin-4-il)-2-metoxi-imino-eeetsavat (0,63 g) kapunk. A fenti metanolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

31