183008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
1 183 OOS IR i'S' : 3300, 1785, 1700-1675, 1580, 1380, 1260,810 cm”1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 0,8 1.8 fil H. rn): 3.7 (2H, m); 4,3 (4H. m); 5,18 (IM, d, J = 4,5 Hz); 5,95 (Hl. dd. J =4.5 Hz, S Hz); 7,5 9.43 (5H, m); 10,6 (IH, m). A következő vegyületcket a 14(11) példában leírt módon állítjuk elő: (12) 7-[2-(6-Forrnamido-piridin-2-ir)-2-bidroxj-iminoacetamidol-3- [(1-allil-l H-tetrazo!-5-íl)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 88 91 °C (bomlás). ÍR v : 3300, 1785, 1700 -1660, 1580, 1380, 1260,815 cm"1. NMRÔ ppm (DMSO-d6): 3,63 (2H, széles s); 4,13; 4,43 (2H, AB-q, ,1 = 13 Hz); 4,93 (2H, m); 5,0-5,2 (1H, m); 5,25 (2H, m); 5,67 6,16 (211, m); 6,38 8,08 (3H, m); 9,3 (1H, d, J=8 Hz); 10,55 (1H, m). (13) 2-(4-Amíno-ptrimidin-2-il)-2-rnetoxi-imino-ecetsav-dihidrát (szín-izomer) (1.62 g) és foszforil-klorid (4,3 g) metilén-kloriddal (10 ml) készült keverékét 30 percig 0—5 °C keverjük, N,N-dimetil-formamidhoz (5,3 ml) csepegtetjük és a keverékét 30 percig 0 5 °C- on keverjük. Külön edényben 7-amino-3-((l-allil-lH-tetrazol-5-il)tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (2,5 g) és trimetil-szililacetamid (10 g) metilén-kloriddal (35 ml) készült keverékét addig melegítjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük -5 °C-ra és hozzáadjuk a fent előállított aktivált savoldathoz. A reakcíókeveréket 5—10°C-on 30 percig és környezeti hőmérsékleten további 30 percig keverjük, majd hideg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes réteget elválasztjuk, 10% os sósavoldattal pH 3-ra állítjuk be, etil-acetáttal mossuk és nem-ionos adszorpciós gyantaoszlopon („Diaion HP-20”, Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (70 ml) kromatografáljuk. Az oszlopot vízzel mossuk és 30%-os vizes metanollal eluáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk a metanol eltávolítása céljából. Liofilizálás után 7-[2-(4-amino-pirimidtn-2-il)-2-metoxi-imino-acetamído] -3- [ ( 1 -allil-1 H-tetrazol-5 -il)tiometil] -3-cefem-4-karbonsavat (szín-izomer) (1,58 g) kapunk; olvadáspont 151-156 °C (bomlás). ÍR p"“*' : 3370,3220,1780,1680,1640 cm"1. NMR 6 ppm (DMSO-d6): 3,7 (2H, m); 3,95 (3H, s); 4,23; 4,48 (2H, AB-q, J=13 Hz); 4,8-5,4 (5H, m); 5,7-6,2 (2H, m); 6,45 (1H, d, J=7 Hz); 7,05 (2H, széles s); 8,10 (1H, d, J = 7 Hz); 9,45 (1H, d, J=8 Hz). (14) 2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsav (szín-izomer) (2,32 g) és foszforil-klorid (4,6 g) metilén-kloriddal (15 ml) készült keverékét 30 percig 3 C-on keverjük. A keverékhez cseppenként metilénkloridban (15 ml) oldott N,N-dimetil-formamidot (3,0 ml) adunk és 40 percig 3 °C-on keverjük. Külön edényben 4-nitro-benzil-7-amino-3-cefem-4-karboxílátot (3,02 g) és trimetil-szilil-acetamidot (15 g) metilén-kloridban (60 ml) oldunk, az oldatot lehűtjük -5 °C-ra és hozzáadjuk a fent előállított aktivált savoldathoz. 24 A keveréket 3-5 °(.-on 30 percig és környezeti hőmérsékleten további 30 percig keverjük. Az oldószert lepároljuk és a száraz maradékot etil-acetátban (200 ml) oldjuk. Az oldatot vizes ndtrium-hidrogen-karbonátoldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil éterrel mosva poralakü 4-nitro-benzrl-7-[2-(4-amino-pinmidin-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-cefcni-4 karboxilátot (szín-izomer) (3,1 g) kapunk; olvadáspont 125 -131 (bomlási. ÍR vmax' : jaOü. 3400, 3250, 1790, 1720. 1690. 1640, 1525, 1040. 855, 740 cm"’. A következő vegyületeket a 14 (13) és (14) példában leírt módon állítjuk elő: (15) 7-l2-(4-Amino-piriniidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-2-metil-3-cefem-4-karbonsav (szívizomét), olvadáspont 175 181 °C (bomlás). IR r>max' • 3400, 3300, 1780, 1665, 163S, 1590 cm"1. NMRÖ ppm (DMSO-d6): 1,45 (3H, d, J=7 Hz); 3,78 (1H, d, J = 7 Hz); 3,95 (311, s); 5,10 (1H, d, J =4,5 Hz); 5,93 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,45 (1H, d, J=7 Hz); 6,57 (1H, d, J = 6 Hz); 7,05 (2H, széles s); 8,10 (1H, d, J=6 Hz); 9,41 (1H, d, J = 8 Hz). (16) 7-[2-(Amino-pirimidin-2-il)-2'metoxi-iminoacetamido]-3-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 169-175 °C (bomlás), ÍR pTM*1: 3350, 3210, 1765, 1680-1630, 1580. 1375,1040, 920,720 cm"1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 2,03 (3H, s); 3,25; 3,66 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,95 (3H, s); 5,08 (1H, d, J=4,5 Hz); 5,76 (1H, dd, J=4,5 Hz, Hz); 6,43 (1H, d, J=7 Hz); 7,03 (2H, széles s); 8,10(1H, d, J = 7 Hz); 9,37 (1H, d, J = 8,0 Hz). (17) 7- (2-(4-Amino-pirimidin-2-il)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer), olvadáspont 200-204 °C (bomlás). IR írSÉ1: 3370, 3200, 1775, 1710, 1670-1630, 1400, 1320,1040,985, 720 cm"1. NMRS ppm (DMSO-d6): 3,38; 3,61 (2H, AB-q. J = 18 Hz); 3,94 (OH s); 4,62; 4,90 (2H, AB-q, J = 13 Hz); 5,15 (1H, d, J =4,5 Hz); 5,80 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8,0 Hz); 6,44 (1H, d, J=7,0 Hz); 6,58 (2H, s); 7,03 (2H, széles s); 8,10 (1H, d, J=4,0 Hz); 9,41 (1H, d, J = 8,0 Hz). (18) 7-[2-(4-Amino-pirimidin-2-iI)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-acetil-tiometil-3-cefem-4-karbonsav (színizomer), olvadáspont 168-173 °C (bomlás). IR 3400,3240, 1780, 1680-1630 cm"1. NMR Ô ppm (DMSO-d«): 2,33 (3H, s); 3,2: 3,7 (2H, AB-q, J = 18 Hz); 3,92 (3H, s); 3,9-4,2 (2H, m); 5,10 (1H, d, J=4,5 Hz); 5,78 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8 Hz); 6,40 (1H, d, J=6 Hz); 7,02 (2H, széles s); 8,08 (1H, d, J=6 Hz); 9,37 (1H, d, J=8 Hz). (19) 4-Nitro-benzi]-7-t2-(4-amino-pirimidin-2-il)-2- metoxi-imino-acetamido]-3-klór-3-cefem4-karboxilát (szín-izomer) olvadáspont 100-108 °C (bomlás). IR r-S,“1“1: 3370, 3210, 1780, 1740, 1680, 1630 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
