182989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(4-pirazolidinil)-benzamid-származékok előállítására
1 182 989 2 A találmány tárgyát hányásellenes és gyomorkiürülést elősegítő heterociklusos vegyületek, közelebbről egyes N-(4-pirazolidinil)-benzamidok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítása képezik. A korábbi szakirodalomban különböző benzamidoszármazékokat ismertetnek, melyekben a benzamidonitrogénhez kapcsolódó szubsztituensek egyike pirrolidinil- vagy piperidinilcsoport lehet. A 3.342.826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás hányásgátló tulajdonságokkal rendelkező heterociklusos aminoalkil-benzamidokat közöl. A 3.577.440 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás fájdalomcsillapító és depresszióellenes l-szubsztituált-3-amino-pirrolidinokat ír le. A 3.966.957 és a 3.963.745 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különösen hatásos hányás ellenes N-(l-szubsztituált-3-pirrolidinil) -benzamidokat és -tio-benzamidokat ír le. A találmány szerinti új vegyületek I általános képletű N-(l,2-hidrokarbil-4-pirazolidinil)-benzamidok, ahol R 1—5 szénatomszámú alkil-, 5—7 szénatomszámú cikloalkil- vagy fenil (1—5 szénatomszámú) -alkilcsoportot, R1 1 —4 szénatomszámú alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot, R3 nitro-, aminocsoportot, fluor-, klóratomot, vagy 1—4 szénatomszámú alkoxicsoportot jelent, és az R3 szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek, és n értéke 1,2 vagy 3. Az I általános képletű bázikus vegyületek nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sói is beletartoznak a találmány körébe, mivel e sók ugyancsak hányásellenes és gyomorkiürülést elősegítő vegyületek. Szerves és szervetlen savak egyformán használhatók a gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók előállítására. Jellemző sav a kénsav, salétromsav, foszforsav, citromsav, ecetsav, tejsav, borkősav, szulfaminsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, benzoesav és hasonlók. A sókat ismert eljárásokkal állítjuk elő. A hányás elleni hatást Chen és Er.xor [J. Pharm. Exp. Ther., 98, 245 —250 (1950)] és Leonard és munkatársai (J. Pharm. Exp. Ther. 154, 339—345 /1966/) módosított eljárásával határozzuk meg. A gyomorkiürülésre gyakorolt hatást a következő módon állapítjuk meg. Sprague—Dawley törzsű, 117— 221 g súlyú nőstény patkányokat egyedi, szitafenekű ketrecben 24 óráig éheztetünk, tetszés szerinti vízfogyasztás mellett. Ezután az állatokat 8-as csoportokra osztjuk és intraperitoneálisan, 5% arab mézgában 0,9 mg/kg vizsgálandó vegyületet adunk be a patkányoknak (0,4ml/100g testsúly). A kontroll csoportnak csak arab mézgát adagolunk (4 ml per kg intraperitoneális dózis). A kezelés után 30 perc múlva a patkányoknak szájon át, gyomorszonda segítségével 3 ml teszt-eleségel adunk be; az eleség alapja metil-cellulóz, melyhez marhahúslevest, kazeint, elporított cukrot és kukoricakeményítőt adva félszilárd homogén pépet kapunk. A próbaeleség beadása után 60 perc múlva (90 perc összes vizsgálati idő) az állatokat a nyakcsigolya meghúzása által megöljük, hasukat felnyitjuk és gyomrukat kivesszük. A teli gyomrokat analitikai mérlegen lemérjük, majd felvágjuk, kimossuk őket és az üres gyomrokat lemérjük. A teli és az üres gyomrok súlya közti különbség a gyomorban maradt eleség mennyiségét képviseli. Ezt a mennyiséget kivonva a 3,0 ml próbaeleség súlyából megkapjuk a vizsgálati időszak alatt kiürült táplálék mennyiségét. 5 A 6. példa előnyben részesített vegyülete a hányást 87%-kal csökkenti 5 mg/kg szubkutár. dózisszinten és a gyomorkiürülési időt jelentősen megnöveli 0,33—9,0 mg/kg mennyiségben alkalmazva. Ezért a találmány elsődleges célját új N-(4-pirazolidi- 10 nil)-benzamidok előállítása képezi. -További tárgya hányásellenes és gyomorkiürülést elősegítő új N-(4-pirazolidinil)-benzamidok előállítása. Még további célja hányás gátlására és a gyomorkiürülés előmozdítására használható új készítmények előállítása. 15 A találmány egyéb célkitűzései és előnyei a szakember előtt világossá válnak a találmány előnyös kivitelezésének alábbi leírásából és a szabadalmi igénypontokból. „Fenil-(l-5 szénatomszámú)-alkilcsoport” alatt 20 benzil-, fenetil-, fenpropil-, alfa-metil-benzil-csoportot és hasonlókat értünk. A kiindulási anyagok a IV általános képletű új 4-amino-l,2-hidrokarbil-pirazolidinek, ahol R, R1 és R2 a fenti. 25 A IV általános képletű új vegyületeket, ahol R2 hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy 4-halogén-1,2-hidrokarbil-pirazolidin és tömény ammónium-hidroxid-oldat keverékét acélbombában körülbelül 125 — 200°C-on néhány óráig melegítjük. Az eljárás olyan ve- 30 gyületek előállítására is alkalmas, ahol R2 kisszénatomszámú alkil-, mint metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent. Az utóbbi esetben előnyösen a megfelelő kisszénatomszámú alkil-amin rövidszénláncú alkanollal készült oldatát használjuk. 35 A IV általános képletű vegyületeket, ahol R2 fenilcsoportot jelent, 1,2-hidrokarbiM-aril-szulfoniI-oxi-pirazolidin és anilin vagy szubsztituált anilin reagáltatásával állítjuk elő alkalmas oldószerben. Az 1,2-hidrokarbil-4- aril-szulfonil-oxi-pirazolidin előállítása céljából általában 40 1,2-hidrokarbil-4-pirazolidinol-nátriumsót benzolszulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk száraz, protonmentes oldószerben, mint toluolban. A megfelelő 4-amino-piiazolidinolok kiinduló- 45 anyagait, azaz az 1,2-hidrokarbil-4-pirazolidinolokat, a leírtak szerint vagy a 3.660.426 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás módszereivel állítjuk elő. Az új I és IV általános képletűhöz hasonló bázikus vegyületek hexafluor-kovasawal savaddiciós sókat képez- 50 nek, melyek az 1.915.334 és a 2.075.359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint molyállóvá tevő szerekként használhatók. Az I általános képletű benzamido-vegyületeket úgy. állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű 4-amino-l,2- 55 hidrokarbil-pirazolidint valamely III általános képletű szubsztituált benzoil-kloriddal reagáltatunk az ,.a” reakciósorozat szerint, ahol R, R1 , R‘, R3 és n jelentése a fenti, azzal a kikötéssel. N' bogy 60 R3 nem lehet primer amin I, söpört. Az I általános kepletíi vegyületeket, ahol R3 primer aminocsoportot jelent, általában azokból az I általános képletű prekurzor-vegyilletékből állítjuk '**k katalitikus hidrogénez.dssel. melyekben R ' nitrocsopoi- 65 tot jelent. A fenti vegyületek híg savas hidrolízissel olyan 2
