182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 6. példa Z-2-izovaleramido-2-buténsav előállítása 15 ml toluolban oldott 1,07 g (10,5 mmól) 2-ketovajsavat és 0,71 g (7,0 mmól) izovaleramidot vissza - folyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk keverés közben, és a keletkezett vizet egy kis Dean-Stark csapdában gyűjtjük össze. 5 óra múlva az oldatot lehűtve elég nehezen indul meg a kristályosodás. Állás után a keletkezeit kristályokat leszűrjük, majd toluollal és utána diklór-nietánnal mossuk. 0,47 g fehér kristályos anyagot kapunk, melyeknek olvadáspontja 172—174 °C (előtte kissé lágyul). Az anyagot diizopropil-ketonból átkristályosiljuk. Vékonyréteg-kromatográfiával (4:1 toluol- AcOH) csak nyomokban mutatható ki a másik izomer jelenléte. Az átkristályosítás után 0,32 g fehér kristályos anyagól kapunk (kitermelés 25%), olvadáspont 175 °C (előtte kissé lágyul). Az. NMR spektrum kizárólag a Z izomer jelenlétét mutatta ki. Analízis ('.,11; ; NO i számított ( : 58.30, H: 8,1 6, N: 7,56, talált C: 58,59, H: 8,55, N: 7,43. 7. példa Z - 2 -(2.2-dimetil-cíklopropán-karboxamido)-2-pentén-sav előállítása 20 ml toluolban oldott 1,74 g ( 15 mmól) 2-keto-valeriánsavat es I I 3 g ( 10 mmól) 2,2-dímetil-diklopropánkarboxamidot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk keverés közben és a képződött vizet kis Dean-Stark-csapdában összegyűjtjük. 20 óra múlva az oldatot lehűtjük és lassú N- árammal kezeljük. Mielőtt az oldószer nagy része elpárologna, a kristályosodást az edény kaparásával megindítjuk. Állás után a képződött szilárd anyagot összegyűjtjük egy szűrőn, és toluollal, majd kevés etilészterrel mossuk. 0,63 g fehér kristályos anyagot kapunk (30%). Olvadáspont 154,5 — 155 C (előtte kissé lágyul). Vékonyréteg-kromatográfia (4:1 toluol-AcOH) a másik izomer jelenlétét csak extrém kis mennyiségben mutatta ki. Az NMR spektrum a Z-konfigurációjú izomer jelenlétét igazolta. Analízis Ci \ Hí 7 NOj számított C: 62.53. H: 8.1 1, N-6.63, talált C: 62.86, H: 8.27, N: 6,75. 8. példa Z-2-(3-ciklopentil-propíonamído)-2-buténsav előállítása 1,41 g (10 mmól) 3-ciklopentil-propionamid és 1,53 g (15 mmól) 2-ketovajsav oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük keverés közben kis Dean- Stark-csapda jelenlétében. 8 óra múlva az oldatot lehűtve erős kristályosodás indul meg. A képződött szilárd anyagot szűrön összegyűjtjük és toluollal, majd CH2Cl:-al mossuk. 1,44 g fehér kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 180,5-182 °C (előtte lágyul). Az anyagot melil-etil-ketonból átkristályosítjuk. 0,63 g fehér tűket kapunk (28%). Olvadáspont 184 185 C (előtte kissé lágyul). A vékonyréteg-kromatográfia (4:1 toluol-AcOH) most egyetlen pontot mutat, és az NMR spektrum csak a Z-izomer jelenlétét mutatja ki. Analízis C( 2 Hi 9NO3 számított C: 63,97, H: 8,50, N: 6,22, talált C: 63,99, H: 8,67, N: 6,27. 9. példa Z-2-(2-etil-hexán-amido)-2-buténsav előállítása 10 g 2-etil-hexanoil-kloridot adunk cseppenként. keverés közben 25 ml hideg, tömény ammónium-hidroxidhoz. A hozzáadás azonnal csapadékképződést eredményez. Az elegyet további 2 óráig keverjük, leszűrjük és levegőn szárítjuk. 6,5 g amidot kapunk. Ebből a vegyületből l,4g-ot (10 mmól) és 1,5 g (15 mmól) ketovajsavat oldunk 25 ml toluolban és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 óráig melegítjük, és közben a képződött vizet eltávolítjuk. A reakcióelegyet azután lehűtjük és részben bepároljuk N: áramban. A termék kikristályosodása 3 órás állás után megtörténik. A kapott kristályokat összegyűjtjük, toluollal 3-szor mossuk és levegőn szárítjuk. 1,13 g anyagot kapunk (50%) olvadáspontja 160 162 °C. Az NMR spektrum összhangban van a jelzett vegyülettel, és 5%-nál kevesebb E izomert mutat. A vékonyréteg-kromatográfia (4:1 toluol-AcOH) egyetlen pontot mutat. Analízis C, 2 H21 NO3 számított C: 63,40. H: 9,30, N: 6,16, talált C: 63,63. H. 9,43, N: 5.88. 10. példa Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamidoi-2-buténsav előállítása 1,53 g (15 mmól) 2-ketovajsav. 1. 13 g (10 mmól I 2,2-dimetilciklopropán-karboxamid és 20 ml toluol elegyét keverés közben 10 óráig visszafolyato hütő alkalmazása mellett melegítjük. Lehűtés után a kapott kristályokat leszűrjük. 3-szor 10 ml toluollal mossuk és szárítjuk 1.06 g terméket kapunk, melynek olvadáspontja 140—141 C. A vékonyréteg-kromatográfia (4:1 toluol- AcOH) lényegében csak egy pontot mutat, és az NMR spektrum igazolja a kívánt szerkezetet. Etilacetátból átkristályosítva és szárítva 0.533 g terméket kapunk. Olvadáspont 142-143.5 C. Vékonyréteg kromatográfia szerint homogén az anyag. Analízis Ci0Hi<NOj számított C: 60.90. H: 7.67. N: 7.10. talalt C: 60.92. H: 7.7 1. N: 7.38. / /. példa Z-2-(2.2-dimetil-ciklopropán-karboxamidoi-2-hexendikarbonsav előállítása 1,0 g 2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamid. 2.4 g 2-keto-adipinsav és 25 ml izovaleriánsavas-metilészter elegyét visszafolyato hűtő alkalmazása mellett melegítjük 4 óráig, és a képződött vizet módosított Dean-Starkcsapdával elkülönítjük. A csapda molekulaszűrőt tartalmazott (4A). Másnapig szobahőmérsékleten tároljuk, és a kicsapódott kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,23 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont 163—165 °C. Áz NMR spektrum összhangban volt a kívánt szerkezettel. Analízis Ci 2 Hí 7 N05 számított C: 56.46, H: 6,71, N: 5.49, talált C: 56,20, H: 6,83, N: 5,32. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
