182973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású tienamicin antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 182 973 2 1-100 mg/kg, vagy célszerűen 1-30 mg/kg vagy 1 -5 mg,'kg napi mennyiségben. A két komponens napi adagja ideális esetben a fent jelzett arányokon belül van. Jelenlegi ismereteink szerint legelőnyösebb a két kristályos vegyület együttes beadása, melyek közül az egyik az N-formimidoil-tienamicin, és a másik pedig a (+) Z-2- (2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténsav, melyeket steril vizes intravénás injekció formájában együtt adagolunk (nátriumsó). A tienamicin mennyisége 150 mg, míg az okténsav 75-150 mg. Ezt az adagot egy 80 kg-os személynek naponta 1 —4-szer adhatjuk. Úgy is számolhatunk, hogy 2-8 mg/kg tienamicin típusú vegyületet és 1 -8 mg/kg inhibitort adunk naponta. Az egyes komponenseket, függetlenül attól, hogy együtt vagy külön adjuk-e be, a gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt gyógyszerré alakíthatjuk. Ilyenek az orális adagolásnál használatos kapszulák, tabletták vagy folyékony oldatok vagy szuszpenziók. A komponenseket, külön vagy együtt, feloldhatjuk olyan hordozóban is, amely injekcióban történő beadásra alkalmas. Az orális adagolás céljaira alkalmas adalékanyagok között megemlítjük az alkalmas hígítókat, granuláló szereket, konzerváló anyagokat, kötőanyagokat, illatanyagokat és bevonóanyagokat. Az orális felhasználásra kerülő kompozícióra példa, hogy a hatóanyagokat együtt vagy a savkomponenst egyedül, száraz porított állapotban összekeverjük zselatinnal, keményítővel, magnéziumsztearáttal és alginsawal, majd tablettává sajtoljuk. Minthogy a jelenlegi ismeretek szerint a tienamicin és származékai, mint az N-formimidoil-tienamicin gyógyászati alkalmazása során legelőnyösebb e vegyületek parenterális úton történő alkalmazása, a találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítményt is célszerűen parenterális beadásra alkalmas alakokban készíthetjük el. Lehetséges azonban mind az említett amtibiotikumok, mind a találmány szerinti kombinált gyógyszerkészítmények orális alkalmazása is, tehát a gyógyszerkészítmények ilyen alakban is előállíthatok. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa Az aktivitás vizsgálata ln vitro vizsgálat 50 mmól 3-(N-morfolino)-propánszulfonsav (MOPS) tartalmú, 7,1 pH-jú oldat J ml-ét használjuk. Ehhez 5 Mg, disznóból nyert renal-enzimet adunk, majd annyi vizsgálandó vegyületet, hogy annak végső koncentrációja 0,1 mmól legyen. 5 perces 37°C-on történő inkubáció után annyi GDP-t adunk az oldathoz, hogy annak végső koncentrációja 0,5 mmól legyen. A rendszert 10 percig tovább inkubáljuk, 37 °C-on. A glicil-dehidro-fenilalanin (GDP) hidrolízisét annak optikai sűrűségváltozásával mérjük az idő függvényében 275 nm hullámhosszon. Az enzim hatásának csökkenését a standard, inhibitort nem tartalmazó oldattal való összehasonlítása alapján mérjük, és százalékos gátlásban fejezzük ki. A Kj konstans azt az ínhibitorkoncentrációt jelzi, amely az enzim 50%-os gátlásához szükséges. Ez egy számított érték, melyet úgy kapunk, hogy több in vitro vizsgálatot végzünk az 50%-os gátláshoz szükségesnél nagyobb és kisebb koncentrációkkal. Az eredményeket az I. táblázat mutatja. I. táblázat Vegyületek II. általános képletű ^ Dipeptidáz vegyület KT M-nál K’ (Mm) inhibitor R5 RJ 1 CH.CH,(1) 98 0.18 2* CHj — (1) 98 0.39 2a* CH.(1) 100 0.12 2b* CH,(1) 19.8 3 CH.(2) 92 1.-4 CH,CH.(3) 87 3.2 5 CH,(4) 81 4.4 6 CH, -(5) 83 4.6 7 CH.(3) 91 6 8 CH,(6) 80 6.2 9 CH,-’ (7) 83 6.6 10 CH,~ (8) 97 9 11 CH,(9) 82 10 12-(CH.).CH, (10) 0.03 13-(CH, 1, NOCH, ). (10) 14-(CH, ), 544CH , ). (1) 1.11 CH, 15-(CH, 1,-Nli-C NH (1) 16-(CH, ),- NH-CII N*(C1I, ), (1) il NH H 1 17 (CH, )4 -S-CH, 1-c-cocr (l) 1 0.21 1 Nir, 18 CH3--CH,C(CH,), 75 2" 19 ch3--CH,)„CH, 72 26 20-CH.-CH, ), CH, 69 30 :i-CH.-dl) 68 30 22-CH. (12) 64 T 1 23-CH. (CH,),CH, 64 32 24-CH. (13) 59 30 25-CH. (CH, )4CH(CH,), 57 26-CH. (14) 56 21'-CH. (15) 54 28-CH,-CH,-(CH, 1,CH, 54 39 29-CH. (CH, ), CH, 49 30-CH, CH(CH,CH,)CH,CH. ! CH,CH, 33 31-CH,-CH(CH, CH, CH, ). 13 32-CH.-CH(CH, ), 31 33 HHOCCHjCH, -(8) 90 5 34-ch3 (16) 35-CH, CH,CH,CH,CH,CH,Br 70 19 36-CH, CH,CH,CH,CH,CI 64 20 37-CH, (17) 72 11 38-CH, (18) 90 6.5 39 CH.(CH,)4 CH, -CH(CH, ), — 95 2.6 40-CH, (19) 100 0.45 41 (CH, 1, CH(1) 98 0.54 42-CH, (20) 98 0.86 43-CH, (21) 96 1.6 44-CH, (22) 95 3 45 CH,CH, -d) 98 0.18 46 Ph(1) 100 0.62 47 CH.CHjCH,— (1) 98 0.11 48 (CH,), CHCH, -(1) 97 0.23 49 CH,(CH,)3-(1) 100 0.11 5 0 CH,(CH,)4-(1) 100 0.17 51 HOOCCH,CH, -(1) 98 0.145 52 (23) (1) 100 0,15 53 PhCH, CH.(1) 96 0.33 54 CH, SCH,CH,(1) 99 0.12 55 CH,SO,CH,CH,(1) 96 0,5 * A 2 vegyület racém, a 2a vegyület jobbra forgató es a 2b vegyület balra forgató. Az alkalmazott II. általános képletű vegyületekben R1 jelentése hidrogén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
