182965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-heterociklil-piperidin-4-amin-származékok és savaddíciós sóik előállítására

1

182 965

2

Arii

R

R1

Q

Bázis vagy só forma

Olvadáspont

4-CH3 0-C6H4-H

c6h5-=CH-bázis

157,8°C

4-CH3 0-C6 H„ -H

4-F-C6H4-=CH—

bázis

167,4°C

4-CH30-C6 H4-H

4—N02 -C6 H4 -CH2 -=CH-bázis

200,1 °C

2,4-CH30)2~C„H3-H

4-F-Cé Ha-CHj —

=CH—

2 HCl.l/2HjO

190,4 °C

4-CHjO-C6 H,—

H

4-F-2-CH3- _C6 Hj-CHj=CH—

2 HBr

264,8 °C

4-CH30-C6 H„- 3-CH3 -4-(C6 Hs —

H

C6Hs-CH2-=N—

bázis

124,1 °C-CH2-0)-C6H3)H

4-F-C6H4-CH2-=CH-bázis

145,6 °C

C0XX

H

4-F-Cé H4-CK2-=CH—

2 HCl.HjO

264,6 °C

26. példa

2,8 rész l2-(2-tienU)-etil]-4-metil-benzolszulfonát, 4,9 rész l-(4-fluor-benzil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol- 20 -2-amin-dihidrobromid, 2,1 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át 70 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd vízre öntjük. A terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűr- 25 jük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikágéit és eluálószerként triklór-metán és etanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propa- 30 nőiből kristályosítjuk. A terméket szüljük, majd szárítjuk. Ily módon 2,3 rész (53%) l-(4-fluor-benzil)-N{l-[2- -('2-tienil_)-etil]-4-piperidinil -lH-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 15 1,6 C.

A megfelelő kiindulási anyagból azonos módon állít- 35 juk elő az alábbi termékeket:

1-benziI-N-jl -[2-(2-tienil)-etil]-4-piperidinü -lH-benzimidazol-2-amin-dihidroklorid-monohidrát, olvadáspont 259—

273 °C;

1 -(4-fluor-benzil)-N-{l -[ 2-( 1 -n aftil)-etil]-4-piperid ínil] -1H- 40 -benzimidazol-2-amin. olvadáspont 143,1 °C; N-Jl-[2-(2-bróm-4-metoxi-fenil)-etil]-4-piperidinil}-l-(4- -fluor-benzil)-1 H-benzimidazol-2-amin, olvadáspont

133,8 °C, kódszáma 47195; és

3-(4-fluor-henzil)-N-{l-[2-(2-tienil)-etil]-4-piperidinil]-3H- 45 -imidazo[4,5-b]piridin-2-amin; olvadáspont 176,2 °C.

27. példa

2,1 rész 2-(etenil)-piridin, 3,25 rész 1-(4-fluor-benzil)- 50 -N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin és 80 rész 1- -butanol elegyét éjszakán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás úton, töltőanyagként szilikagélt és eluálószerként triklór-metán és metanol 97:3 tér- 55 fogatarányú elegyét alkalmazva tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2,2’-oxibiszpropánból kristályosítva (23%) l-(4-fluor-benzil)-N-{l-[2-(2-piridü)-etil]-4-piperidinil}-lH-benzimidazol-2-amint kapunk, olvadáspont 60

133,4 °C.

A fenti módon megfelelő kiindulási vegyületből továbbá az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazo]-2-il-amino]-l-piperidin-propionitril, olvadáspont 166,5 °C; 65

l-(4-fluor-benzil)-N-{l-[2-(4-piridil)-etil]-4-piperidinil}-lH- benzimidazol-2-amin, olvadáspont 158,2 °C és 3-(4-fluor-benzil)-N-{l-[2-(2-piridil)-etil]-4-piperidinil}-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amint kapunk, olvadáspont

157,2 °C.

28. példa

3,96 rész 1-(4-fluor-benzoil)-aziridin 16 rész benzollal készült oldatához 3,25 rész l-(4-fluor-benzil)-N-(4- -piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amint, 90 rész benzolt és 45 rész N,N-dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyatás közben melegítjük és kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és vízre öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist metil-benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1 rész (19%) 4-fluor-N-{{2-}4-[ l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-l-piperidinil}-etil}]-benzamidot kapunk, olvadáspont 193,7 °C.

3-benzil-N-{4-piperidinil)-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2- -aminból kiindulva a fentiek szerint eljárva az alábbi vegyületet állítjuk elő:

4-fluor-N-j2-[4-(3-benzil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-amino)-l-piperidinil]-etil}-benzamid, olvadáspont 187,5 °C.

29. példa

3,6 rész (4-metoxi-fenoxi)-metil-oxirán, 4,9 rész l-(4- -fluor-benzil)-N-(4-piperidinil)-lH-benzimidazol-2-amin-dihidrobromid és 2,1 rész nátrium-karbonát, 40 rész és 90 rész benzol elegyét éjtszakán át reflux-hőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanon és 2,2’-oxibiszpropán elegyéből kristályosítjuk. A terméket szüljük és szárítjuk. 2,6 rész (51%) 4-[l-(4-fluor-benzil)-lH-benzimidazol-2-il-amino]-a-(4-metoxi-fenoxi-metil)-l-piperidin-etanolt kapunk, olvadáspont 174,5 °C.

30. példa

A 29. példában leírt módon eljárva a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő:a-(fenoxi-metil)-4-[(l-benzil-lH-benzimidazol-2-il)-amino]-l-piperidín-etanol, olvadáspont 146,6 °C; 4-[ l-(4-fluor-benzil)-l H-benzimidazol-2-il-amino]-a-(fenoxi-metil)-l-piperidin-etanol, olvadáspont 181,3 °C;

16